晶析操作

晶析は、原子や分子がその最小のエネルギー状態になるために、明確に定義された厳密な結晶格子として配列されるプロセスです。結晶格子の最小単位は単位格子と呼ばれ、この単位によって原子や分子が目に見える結晶まで成長することができます。晶析中に、原子と単位格子は明確に定義された角度で互いに結合し、滑らかな表面と小面を持つ特徴的な結晶形状を形成します。

晶析は自然界でも発生しますが、製薬業界、化学業界、食品業界といった産業において分離や精製のステップとして幅広く使用されています。

晶析は、日々口にする食品や服用する薬、また地域社会のエネルギーとなる燃料まで、生活のありとあらゆる場面に関わっています。

• 農薬や医薬品のほとんどは、多くの晶析ステップを経て開発・製造されます。
• 食品業界では、乳糖やリシンなどの原材料が結晶として人や動物に提供され、消費されています。
• 石油化学業界では、深海パイプラインにおけるガス水和物の不要な晶析が安全性の主な問題となっています。

このため、世界中のさまざまな業界の研究者やエンジニアが、日々晶析プロセスを理解し、最適化し、制御する必要があります。効果的で効率的な晶析により、高品質で安全な製造が保証されます。

生成物の品質。晶析は粒度、純度、生成物の収率に影響を与えるため、生成物の品質にとって重要です。たとえば、製薬業界では、目的の生成物仕様を満たすために医薬品原薬（API）の晶析を厳密に制御する必要があります。

プロセスの品質。晶析は、乾燥、流動性、拡張性などのプロセスの品質にも影響を与えます。たとえば、API晶析プロセスの粒度分布が広いと、ろ過が遅くなり乾燥が非効率的になるため、製造プロセス全体でボトルネックが発生します。

結晶には多くの重要な特性がありますが、結晶粒度分布は、最終生成物（また、それを提供するために必要なプロセス）の品質と有効性に非常に大きな影響を与えます。晶析装置のダウンストリームの主要なプロセスであるろ過や乾燥の効率は、特に粒子の重要な特性の変化を受けやすく、結晶粒度や形状がプロセスに直接影響します。同様に、最終的な結晶粒度も最終生成物の品質に直接的な影響を及ぼします。医薬品化合物の場合、生物学的可用性（バイオアベイラビリティ）や効能が粒度に関係していることが多く、溶解度や溶解特性が高いため、粒度が小さいものが必要とされています。

結晶粒度分布は、適切な晶析条件やプロセスパラメータを注意深く選択することで最適化し、制御することが可能です。核形成・成長・破砕などの重要な変化にプロセスパラメータが与える影響を理解すれば、求める特性を持ち、効率的に市場参入できる結晶を開発・製造することができます。

生成物を晶析するために選択するメソッドはいくつかの要因に応じて異なりますが、晶析には6つの一般的なステップがあります。研究者は溶解度曲線を使用して、目的の晶析プロセスを開発するための枠組みを作成します。溶解度曲線は、晶析プロセスの要因を決定するために温度と溶解度の関係をプロットしたものです。1つの要因は、晶析プロセスのステップ1で使用する適切な溶媒の選択です。

通常、晶析は飽和した出発溶液に対する生成物の溶解度を下げることで達成されるため、適切な溶媒が重要です。溶媒を選択する場合は、以下の点に注意します。

• 溶解度: どの程度の溶質を溶解できますか？
• 安全性と環境への影響: 取り扱う溶媒はどの程度実用的ですか？
• 廃棄処理費用: 溶媒をどのように廃棄しますか？

溶媒に加えて、温度も晶析が発生するかどうかを決定する重要な要因です。最大量の生成物を溶媒に溶解できる所定の温度があります。この温度に達すると溶液は飽和し、高温の溶液から不溶性の不純物をろ過できます。

一般的に晶析は、これらの4つの方法のいずれかによって、またはいくつかを組み合わせることによって溶液中の溶質の溶解度を下げることで発生させます。溶解度が下がると、溶液は過飽和の状態になります。過飽和は結晶の核形成と成長の原動力です。粒度分布や相など結晶生成物の要因を決定するため、これは重要な晶析ステップです。晶析に使用できる装置、晶析プロセスの目的、選択した溶媒での溶質の溶解度と安定性によって晶析方法を選択します。

• 冷却晶析: 高温で溶解した場合、この溶液を制御しながら冷却すると大量の溶質が晶析を開始します。
• 貧溶媒の添加: 貧溶媒を制御しながら溶液に添加すると、溶液の溶解度が低下し、晶析に必要な過飽和のレベルが上がります。
• 蒸発: 溶解度が温度または溶媒組成の関数ではない場合、蒸発晶析が必要です。溶解度の高い溶液を沸点まで加熱し、溶媒を蒸発させて除去します。この結果、晶析が発生します。生成物の最終的な特性は蒸発速度に基づいて決まります。
• 反応（沈殿）: 酸/塩基の中和などの化学反応によって生成物が得られる場合、反応または沈殿によって晶析が発生することがあります。

溶解度が低下すると、結晶の核形成が生じ、その後成長するポイントに達します。結晶の核形成が発生するポイントは準安定限界と呼ばれます。過飽和は、特定の温度における実際の濃度と溶解度に達した濃度との差です。生成物が晶析すると、純度の高い生成物の結晶が形成され、不純物が溶液中に残ります。種晶添加の組み込みなどのプロセスパラメータを使用することで過飽和を制御し、バッチの一貫性を向上させ、形成される生成物を最適化できます。

溶解度に基づいて1つ以上の晶析メソッド（冷却、貧溶媒、蒸発、または反応による晶析）を実行し、生成物の高い収率を達成します。効率的な晶析プロセスを設計するために、過飽和度を制御し、結晶に際しての粒子メカニズムを理解する必要があります。

ほとんどの晶析プロセスの望ましい生成物は、固体の精製粒子です。結晶は、ろ過によって母液から分離する必要があります。生成物を得るための効率的なろ過プロセスの基本的な要件を以下に示します。

• ろ過用の結晶懸濁液
• 駆動力として使用する真空トラップまたは圧力
• ろ紙、多孔質板、清潔なフラスコなどのろ過装置

最後に、精製した結晶生成物を大気圧法または真空法で乾燥させます。使用するメソッドは、APIの溶媒の種類や熱的/機械的安定性などの要因によって異なります。

多くの業界でプロセスの開発、移転、運用を成功させるためには、粒度や個数に加えて化学組成を効果的に特性評価することが重要です。

従来のオフライン粒度分析装置は、粒子特性を正確に測定するために品質管理ラボで使用されています。ただし、一貫した測定ができるように注意してサンプルを調製する必要があります。サンプリングから分析までの時間的な遅れと粒子の変化の可能性により、従来の粒度分析アプローチではプロセスの最適化と改善が困難です。

プロセス中測定装置により、粒度、個数、組成の変化をプロセス内で直接、リアルタイムで追跡することができます。プロセスの最初から最後までの粒子の挙動を理解し、粒子の変化をプロセスパラメータと比較することで、粒子システムの理解を深めることができます。これにより、エビデンスに基づく方法を使用して目的に適した粒子の作成とプロセスのモニタリングを最適化し、製造中にトラブルシューティングを実施できます。

プロセス中の粒子測定は、プロセス中の粒子の実際の挙動に関する追加情報を提供することで、従来の粒度分析を補完します。品質管理部門が仕様からの逸脱を報告した場合、プロセス中の粒子測定を使用して根本原因分析を実施できます。同様に、プロセス中の粒子測定は、プロセスが規格外になるタイミングを予測し、オフライン分析と品質検証のためにプロセスからサンプルを採取する時期を特定するのに役立ちます。プロセスを理解し、最適化し、トラブルシューティングするためのプロセス中の粒子測定を、品質管理のための従来の粒度分析と組み合わせることで、より短時間で高品質の粒子プロセスを低い総コストで開発できます。

この例では、バッチ終了時の冷却速度によって2次核形成が発生し、この結果、多くの微粒子が生成されています。これを粒度分析装置を使用して観察します。冷却速度が上がるとより速く過飽和に達し、成長ではなく核形成のために消費されます。求める結晶粒度分布の仕様を確実に実現するには、冷却速度を注意深く制御することが不可欠です。

アイスクリームでは、氷の結晶粒度分布が味と安定性に大きく影響し、結晶は50 μm以下である方が100 μm以上であるよりも望ましいとされています。農薬では、噴射時に粒子がノズルをふさがない程度に小さく、かつ隣接する畑に流れていかない程度に大きいことが重要視されます。

スケールにかかわらず結晶粒度分布を制御することはしばしば課題になりますが、最適な粒度、収率、形状の分布が得られる晶析プロセスの構築によって、品質を可能な限り向上させながらコスト効率の高いプロセスを確保できます。

プロセス条件をin situ粒子分析に重ねることで、研究者はプロセスパラメータが濃度、粒度、形状、構造に与える影響を簡単に理解することができ、より適切な意思決定、プロセスリスクの排除、問題解決をすばやく行うことができます。

温度、撹拌、試薬添加速度などのプロセスパラメータは、生成物と粒子システムの品質に影響を与えます。EasyMax、OptiMax、RC1、RX-10は、真の粒子エンジニアリングのためのプロセス条件を確実に高い精度で管理し、記録します。

• 温度や試薬添加速度の変更といったレシピのステップを事前にプログラムする場合でも、プロセス中に調整を行う場合でも、すべてのプロセスデータが記録されます。
• ReactIR、ReactRaman、EasyViewer、ParticleTrackなどのプロセス分析技術（PAT）から取得した情報をプロセスパラメータのトレンドに重ねて表示できるため、粒子のメカニズムをすばやく簡単に理解することができます。
• 高精度な操作によって、研究者やエンジニアは自信を持って無人でプロセスを実行することができます。

結晶粒度、形状、濃度は、晶析プロセスのすべてのステップやスケールでの重要な情報であるため、重要品質属性（CQA）になります。粒度分析装置は粒子と重要な粒子メカニズムをすばやく視覚化し、定量することで晶析プロセス開発の成功につなげます。

• 研究者がラボに在室できない場合でも、粒子の特性とメカニズムは常に記録され、確認と分析が可能となります。
• 自動合成装置とParticleTrackやEasyViewerの相互運用性により、粒度や個数で制御する冷却フィードバック管理ループを設定することも、過剰な微粒子などの望ましくない粒子を最小限に抑えるための貧溶媒の添加速度を設定することもできます。
• 直感的な「実験開始ウィザード」によって、すべての研究者が高品質の粒子データを簡単に収集することができます。

多くの場合、溶液の濃度、過飽和、結晶形（多形）は関連しており、晶析プロセスの開発の成功を大きく左右します。

ReactIRとReactRamanは溶液と粒子の組成を体系的に分析し、常に希望するプロセス終点を達成します。

• 溶液の組成と粒子の単位格子構成が体系的に分析、記録されて、リアルタイムで視覚化されます。
• ReactIRやReactRamanなどの分光測定PATツールと自動合成装置を組み合わせることで、過飽和を制御パラメータにすることができます。晶析プロセスは一定の過飽和レベルで実行され、より均一性の高い粒度分布を達成できます。
• 統合されたOne Click（ワンクリック）分析によって、有意で理解のしやすい化学的な情報や構造情報が自動的に検出され、表示されるため、エビデンスに基づく意思決定をすばやく行うことができます。

晶析の制御は、重要な品質属性を達成するために非常に重要であり、結晶化度、結晶粒度、粒度分布、多形などに影響を与える相互作用因子が数多くあります。Dynochemモデリングは晶析の背後にある科学の解明に役立ち、晶析プロセスのわかりやすい実用的なデザインスペースの開発を可能にします。Dynochemはin situ分析測定のデータを使用して、溶解度/過飽和プロファイルを、温度、種晶添加量、冷却速度などの主要な変数の要素としてモデル化します。蒸留や貧溶媒の添加など、晶析の誘発に使用するメソッドに関連する変数をすばやくモデル化し、生成物の純度と収率のトレードオフに対する冷却プロファイルの影響などを測定します。晶析のスケールアップ（またはトラブルシューティング目的のスケールダウン）では、Dynochemを使用して、混合、撹拌速度、ヒートトランスファー、晶析への影響などの物理化学的変数を理解し、最適化します。Dynochemモデリングは、適切なプロセス条件をすばやく特定し、スケール全体で晶析が適切に制御され、再現可能であることを保証します。    

晶析に関する以下のさまざまな資料をご覧ください。

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