多形識別と多形の制御

結晶性物質は、その単位格子の構造に応じて特徴付けられ区別することができます。1つの化学種に複数の可能な単位格子構成が見られる現象が、いわゆる多形です。多くの結晶性物質は、特定の熱力学的条件下でそれらの結晶格子エネルギーを最小化するために、さまざまな多形を形成できます。化学的性質が同じのままでありながら、物理的特性（溶解度、融解、核形成と成長キネティクス、バイオアベイラビリティ、形態論、および分離特性）が多形間で異なる場合があります。

図（右）: 結晶格子の単位格子 – 多形体は異なる角度（α、β、γ）と距離（a、b、c）を示す

結晶形の安定性とプロセス条件の厳密な制御についての知識は、目的の多形体を得るために重要になります。多くの場合、温度、攪拌または溶媒組成の単純な変化は、原料が準安定形（局所エネルギー最小）から安定形（大域エネルギー最小）に変化する原因になります。

互変多形体の溶解度曲線は、状態図の特定の点、例えば特定の温度などで交差します。右側のグラフには、温度が高くなると多形体1が安定し（低い溶解度）、温度が低くなると多形体2が安定する（低い溶解度）ことが示されます。より高い温度で核形成および成長した多形体1の結晶は、温度が転移温度より下がると多くの場合多形体2の結晶に転移します。

結晶構造の変化は外形の変化を意味することが多く、分離とダウンストリームの特性に顕著な影響をもたらす場合があります。

立方体のような結晶が薄いプリートレットに変化すると、フィルタ上でその物質が粘結性を発揮するため、ろ過時間が著しく長くなる原因になります。その転移が溶媒和物を形成すると、それにより追加の溶媒が蒸発するまで乾燥時間が長引きがちになります。柱状結晶の扱いに慣れた調合担当者が、急に針状結晶を扱わなければならなくなると、最終製品の調合は不可能かもしれません。通常、より安定した多形体はより低い溶解度を示しますが、これによりバイオアベイラビリティとインビボ（生体内）のパフォーマンスが低下し、薬品の効力を低減させます。

このため、より安定した多形が後から発見されると、薬品製品の供給に悲惨な影響を及ぼす原因になり、当該のより安定した形がすでに特許取得済みであれば、特許抵触の原因にさえなります。

大半の晶析では、バッチごとに同じ多形体と形態を得る必要があります。なぜなら、多形体の誤りによって受け入れられない生成物になるからです。しかし晶析では、不安定な型や形態が最初に現れ、後から安定した形態に移行することが一般的でもあります。オフラインの終点分析では最終的な形態が記録されますが、プロセスの早期段階で多形転移が生じたかどうかの情報は含まれません。

プロセス全体を通じた晶析挙動の情報を拡充させるには、in situ分析ツールの使用が欠かせません。In situ粒子サイズと個数のトレンド、さらにin situプロセスの画像には、形態の変化が時系列で記録されます。 これにより、温度、攪拌、溶媒組成などのプロセスパラメータによる形態や転移キネティクスへの影響について、重要な調査をプロセスの中でいつでも実施できます。

場合により開発の途中で新しい多形体が現れると、迅速な識別が欠かせません。また、多形体が複数存在することが分かると、目的の多形体を生成するためにプロセス中の転移が必要になる場合もあります。どちらの場合も、PAT方法論を適用して、安定度の低い多形体から安定した多形体への転移があらゆる規模と運用条件で一貫して生じるようにすることが有用です。

この例では、多形転移を調査しています。RBI画像とリアルタイムの顕微鏡画像のどちらでも、プロセスを詳しく明確に理解できます。開始剤を添加するとすぐに核形成が発生する様子が、RBI信号の急上昇によって示されており、結晶形成に対応しています。温度が50℃で一定したままの間、RBIは定常状態に到達しますが、すぐに再び急上昇し、二次核が発生したことを示します。リアルタイムの顕微鏡画像をチェックすると、核形成した第2の結晶形態の存在を確認できます。これは、オフラインXRD分析を使用して異なる多形体として確定できます。

時間とともに、RBIのトレンドが再び定常状態に達するまで、安定度の低い形態からより安定した形態への転移が起こり、リアルタイムの顕微鏡画像には針状結晶のみが残ることが示されます。

このケーススタディでは、実装しやすくデータ分析の専門知識をそれほど必要としないPATを使用して、科学者が研究に十分役立てられるようにプロセスを理解することの容易さが示されています。

ParticleView リアルタイム顕微鏡は、プロセス中にごく自然に存在する粒子や粒子構造の高解像度画像を記録する、操作が簡単なPATツールです。各画像はリアルタイムで分析され、実際のプロセス条件における粒度、数、形状に応じたシンプルなトレンドを確認できます。

画像処理は多形体の識別にきわめて有効ですが、多形体を区別するために専門知識が必要となる場合があります。ラマンスペクトロスコピーは、分子レベルの違いに着目することで、目的の多形体を区別できる高度な技術を提供します。ラマンは、分子結合の分極率の変化または電子雲の変形を利用します。分子には「指紋領域」に固有の振動パターンが見られ、この指紋領域をラマン分光光度計により解析することで多形体の識別が可能となります。

多形体は、化学式は同じですが、異なる格子構造を示す化合物です。 指紋領域の変化は結合の長さと角度に起因しており、ラマンのユーザーは経時的に多形をモニタリングできます。

分子の指紋領域を解析することで、研究者は晶析プロセスや多形体の変化をリアルタイムで測定し、以下のような情報を得ることができます。

• 反応速度論
• 反応機構
• 反応経路
• 反応生成物に対する反応変数の影響

In Situラマンスペクトロスコピーでは、反応物質、試薬、中間体、生成物、副生成物が反応の過程を通じて変化する様子を、直接的に追跡できます。ラマンにより、化合物や晶析プロセスを研究、開発、最適化に関する重要な情報を得ることができます。

iC Raman 7ではForm1からForm 2への変換速度のトレンド（右図）を容易に得ることができます。

小型、高性能ReactRamanはクラス最高の性能と柔軟性の高い設計を兼ね備えています。この分光光度計は小型、軽量で耐熱性が高く、信頼性の高いデータを取得でき、あらゆる場所での分析ニーズに応えます。

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晶析は複数のステップをまとめた手順で、目的の特性を持つ最終生成物を得るためには、効果的なプロセス制御が必要となります。In Situプロセス分析技術（PAT）による多形性ワークステーションでは、すべての重要なパラメータの制御が可能になります。

• 有機合成装置による温度、攪拌、pH、添加の制御
• リアルタイム顕微鏡による粒子形態と複雑なメカニズムの制御
• ReactRamanラマン分光光度計による結晶多形と物理転移の取得

in situ PATを備えた多形性ワークステーションでは、直接的な解釈に必要なリアルタイムのプロセスデータを取得して、オフラインでの分析作業の時間や開発コストを大幅に削減できます。

晶析プロセスは、外見上、スムーズに進行しているように見えるかもしれません。しかし通常は隠れた晶析メカニズムが発生しており、最終的な結果に劇的に影響する可能性があります。

• 凝集は不純物を巻き込む原因になります。
• オイルアウトは制御不全につながります。
• 二次核形成はろ過を低下させます。

この実践ガイドでは、晶析プロセスに影響する可能性のある7つの隠れたメカニズムと、それらを制御する戦略について説明します。

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• Hao et al. "A Calibration-Free Application of Raman Spectroscopy to the Monitoring of Mannitol Crystallization and its Polymorphic Transformation" Organic Process Research & Development (2010).
  
  
• Lai et al. "Control of Polymorphism in Continuous Crystallization via Mixed Suspension Mixed Product Removal Systems Cascade Design" Crystal Growth & Design (2015), 15, 7, 3374-3382.
  
  
• Takeguchi et al. "Effect of temperature and solvent of solvent-mediated polymorph transformation on ASP3026 polymorphs and scale-up" Organic Process Research and Development (2016), 20, 5, 970-976.
  
  
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