晶析プロセス開発のガイド
過飽和の定義付け
ドライビングフォース
科学者はプロセス中の過飽和レベルを注意深く制御することで晶析プロセスを制御できます。飽和溶液が冷却されると、溶液が過飽和となり準安定領域に入り、より多くの溶質が溶液中に存在していることが溶解度曲線から予測できます。冷却を続けると、ある温度に達したときに結晶の核発生が起こり、これが準安定領域の限界となります。
準安定領域の限界に達して晶析が始まると、過飽和が消費され、その結果溶液濃度が溶解度曲線上で均衡状態になります。
過飽和が重要である理由とは？
過飽和は結晶の核発生や成長のドライビングフォースであり、最終的な結晶粒度分布を決定付けるため、過飽和の概念を理解することは非常に重要です。
核発生により新しい結晶が生じますが、溶液から自然に発生する場合を一次核生成、既存結晶が存在している場合の核発生を二次核生成と言います。結晶の成長は結晶サイズ（特徴的な長さ）の増加です。過飽和、核発生、成長の関係性は、Nyvltによって初めて提唱された有名な（少々簡素化された）方程式によって定義されます。（Journal of Crystal Growth、Volumes 3–4、1968、Pages 377-383）
結晶の核発生や成長
有機物の晶析の場合、成長オーダーの数値（g）は通常1～2であり、核生成オーダーの数値（b）は通常5～10です。理論上の有機晶析プロセスに対してこのような方程式をグラフ描画する場合、過飽和の重要性が明らかになってきます。過飽和が低いときは、結晶の成長が核発生より速くなるため、結晶粒度分布が大きくなります。一方、過飽和が高いときは結晶の核発生が成長より速くなるため、結果として結晶が小さくなります。過飽和を核発生・成長・結晶サイズと関連付けた右図では、求めるサイズや粒度分布を持つ結晶を生成する場合、過飽和の制御が大変重要となることを明確に示しています。
Barettらの説明（Chemical Engineering Research and Design、Volume 88、Issue 8、August 2010、Pages 1108-1119）では、ReactIRなどの最新技術により溶解度を迅速かつ容易に追跡することができ、晶析実験の間、過飽和レベルを継続してモニタリングできます。冷却速度が上がるほど、より低温で核発生し、プロセス全体を通して過飽和を最大限のレベルに維持されます。冷却を非常にゆっくり行なうと、核発生の生じる温度が高くなり、プロセス全体を通して過飽和レベルが低くなります。キュービック（最初は徐冷、最後は急冷）冷却すると、一貫して中程度の過飽和レベルとなります。過飽和の変動が結晶サイズと形状分布に及ぼす影響は、ParticleView（プローブベースのリアルタイム顕微鏡）で実験ごとにはっきりと観察し、比較することができます。過飽和レベルが高ければ高いほど結晶サイズが小さくなりますが、これは核発生が成長より速くなるためです。
モニタリングと制御に関するケーススタディ
実験データは過飽和のモニタリングや晶析速度の推測に利用されます。 このアプローチにより晶析プロセスのモデル制御が可能となりました。
モニタリング・最適化・制御の技術
晶析の単位操作で最適な結晶サイズと形状分布を目指し、制御することで、以下を実現することができます。ろ過・乾燥の時間を大幅に短縮し、保管・輸送・保存期間の問題を回避し、一貫性と繰り返し性のあるプロセスを低コストで実現することが可能です。
過飽和のモニタリング・制御の方法
このポスターは水/IPA溶媒の冷却晶析において、温度が自動的に制御され、過飽和レベルを一定に維持できる、キャリブレーション不要の手法の利用について説明しています。
過飽和の制御による晶析の最適化
in situ ATR-FTIRスペクトルを使用したキャリブレーションフリーの過飽和制御手法を紹介しています。
効果的なプロセス開発のガイド
このホワイトペーパーシリーズでは、結晶サイズと形状分布を最適化する基本的な方法と高度な方法を取り上げています。
アプリケーション
結晶の核発生や成長のドライビングフォースに関するアプリケーション
結晶多形の理解、プロセスパラメータの影響
多形は、製薬業界やファインケミカル業界における多くの結晶性固体で一般的な現象です。化学者は、目的の多形体を意図的に結晶化させることで、分離特性を強化し、ダウンストリームのプロセスでの課題を克服し、バイオアベイラビリティを高め、あるいは特許抵触を防ぐことができます。多形転移と形態転移をin-situおよびリアルタイムに識別することで、予期せぬプロセスの混乱や、スペックアウトの製品、コストの高い原料のプロセスのやり直しなどを排除できます。
不純物の少ない高品質な結晶の成長を操作
科学者は高価な化合物を再晶析化して、目的の物理特性を持つ結晶生成物を最適なプロセス効率性によって取得します。最適な溶媒の選択から乾燥した結晶生成物の取得まで、適切な再晶析プロセスの設計には7つのステップが必要になります。この再晶析ガイドでは、再晶析プロセスを進める手順を段階ごとに説明しています。再晶析の各ステージでどのような情報が必要かについて解説し、重要なプロセスパラメータの制御方法についての概要も述べます。
晶析の構成要素
溶解度曲線は一般的に溶解度、温度、溶媒の種類の関係性を示すのに用いられます。温度と溶解度の関係性をグラフにすることで、科学者は求める晶析プロセスの開発に必要なフレームワークを作成できます。適切な溶媒を選定すると、溶解度曲線は効果的な晶析プロセスの開発にとって不可欠なツールとなります。
結晶成長を制御する過飽和度
科学者や技術者は、プロセス中の過飽和レベルを注意深く調整することにより、晶析プロセスを制御できます。過飽和は晶析の核生成や成長の原動力であり、最終的な結晶粒度分布を絶対的に決定付けます。
粒度、形状、個数のインライン測定による晶析の改善
インプロセスのプローブベース技術ではサンプリングや希釈を行なう必要がなく、原液濃度で粒度や形状の変化を追跡するために利用されます。粒子や結晶に生じる変化の速度や程度をリアルタイム追跡することで、晶析性能のプロセスパラメータを最適化できます。
バッチ間差を改善するための種晶添加プロトコールの設計と最適化
種晶添加は、晶析挙動の最適化における最も重要なステップの1つです。種晶添加戦略を設計する場合は、種晶サイズ、種晶の量（質量）、種晶添加温度などのパラメータを考慮する必要があります。これらのパラメータは、通常はプロセス速度と希望する最終的な粒子特性に基づいて最適化され、スケールアップや技術移転の際には一貫性を維持しなければなりません。
オイルアウト（液液相分離）の検出と回避
液液相分離、つまりオイルアウトは、晶析操作で発生する可能性のある、多くの場合検出が困難な粒子メカニズムです。詳しくはこちらへ
溶媒滴下による結晶サイズと個数の制御方法
貧溶媒晶析では、溶媒の滴下速度、滴下場所、攪拌が、容器やパイプライン内部での局所的過飽和に影響を与えます。科学者やエンジニアは、貧溶媒滴下プロトコルおよび過飽和度を調整することで結晶サイズと個数を変更しています。
過飽和制御による結晶サイズと形状の最適化
冷却プロファイルは、過飽和と晶析速度に大きな影響を与えます。最適な結晶の成長と核化のバランスが得られるように、結晶の表面積に合わせてプロセス温度を最適化します。高度な温度コントロールにより過飽和を制御することで結晶サイズや形状を変化させることができます。
撹拌、試薬添加、晶析のスケールアップ
晶析装置のスケールや混合条件を変更すると、晶析プロセスの反応速度や最終的な結晶サイズに直接影響を及ぼす可能性があります。 熱や物質移動の影響は、冷却システムおよび貧溶媒システムでそれぞれ考慮することが重要です。このようなシステムでは、温度や濃度勾配により過飽和度に不均等性が生じる可能性があるからです。
Recover Lactose with High Yield and Scalable Process
Lactose crystallization is an industrial practice to separate lactose from whey solutions via controlled crystallization.
適切に設計されたバッチ晶析プロセスは、求められる結晶粒度、収率、形状および純度を得ながら製造規模にうまくスケールアップすることができます。バッチ晶析の最適化には、晶析装置の温度（または溶媒組成）の適切な制御の維持が重要です。
Improve Crystallization Experiments with Precise Control
The MSMPR (Mixed Suspension Mixed Product Removal) crystallizer is a type of crystallizer used in industrial processes to produce high-purity crystals.
関連文書
結晶の核発生や成長のドライビングフォースに関する資料
関連製品
結晶の核発生や成長のドライビングフォースに関する技術
ReactIR FTIR分光光度計
in situ FTIR分光装置を使用することで、研究者は幅広いアプリケーションでの反応やプロセスに関する情報を得ることができます。インラインFTIR機器で反応変数を最適化します。
インライン粒度分布計 FBRM/画像解析
リアルタイムのin situ粒度分析装置による粒子と液滴の理解、最適化、制御
化学合成反応器
自動化ツールが組み込まれた化学合成リアクターにより、ラボの生産性が向上します。
ReactRaman ラマン分光装置
ReactRaman ラマン分光装置により、研究者は反応とプロセスの傾向をリアルタイムで測定し、反応速度論、多形転移、反応機構に関する非常に具体的な情報を提供することができます。
Scale‑up Suite
製薬業界で働く研究者やエンジニアのための、世界をリードするAPIプロセス開発・スケールアップ用ソフトウェアです。