Messung der Kristallgrössenverteilung

• Einführung in Kristallisation und Fällung
• Grundlagen: Löslichkeit und Breite der metastabilen Zone
• Übersättigung: Die treibende Kraft der Kristallisation

Offline-Analysen werden häufig zur Bestimmung der Kristallverteilung am Ende eines Experiments oder während eines Produktionslaufs eingesetzt. Dieser Ansatz ist zwar gängig, jedoch bestehen bei Offline-Analysen Einschränkungen, die bei Kristallen relevant sind:

• Kristalle sind empfindlich und verändern sich je nach Temperatur, wodurch sich repräsentative Probennahmen und Analysen als besonders schwierig erweisen.
• Viele Kristallsysteme sind toxisch und eignen sich daher nicht gut für Probennahmen.
• Es ist schwierig, genügend Offline-Proben zu entnehmen, um zu bestimmen, wie sich ein schnell ändernder Prozess wie die Kristallisation im Laufe der Zeit verhält.
• Die Zeitverzögerung zwischen der Probennahme und der Offline-Analyse ist häufig zu lang, um relevante Entscheidungen zur Verbesserung der Produktqualität treffen zu können, insbesondere bei der Produktion.

Dieser Satz von ParticleView-Bildern illustriert auf übersichtliche Weise die komplexe Grösse, Form und Struktur verschiedener Kristalle. Von grossen rundlichen Blöcken bis zu schönen und empfindlichen Dendriten unterscheiden sich Kristallprodukte häufig stark, wodurch sich Herausforderungen für die effektive Trennung und spätere Handhabung ergeben.

• Die Kristalle in Bild A filtern wahrscheinlich schnell und konsistent Die grösseren Blöcke lassen viel Raum, durch den das Filtrat schnell durchströmen kann.
• Flache Platten wie die in Bild B abgebildeten gehören zu den am schwierigsten zu filternden Systemen Platten neigen dazu Stapel zu bilden, wodurch sich eine Kristallschicht ergibt, die das Filtrat nicht durchdringen kann. Dies führt zu langen und möglicherweise variablen Filtrationszeiten – je nachdem, wie die Kristalle aus dem Kristallisator entleert werden.
• Bild C illustriert einen weiteren Fall, bei dem die Filtrationszeiten lang sein können. Kleine Kristalle setzen sich in den Lücken zwischen den grösseren Kristallen ab, wodurch das Filtrat nur schwer durch das Kristallbett strömen kann. Dies ist ein häufig auftretendes Problem, da viele Kristallisationsprozesse zur Steigerung des Ertrags am Ende der Kristallisation über eine zusätzliche steile Kühlrampe oder eine Zugabe von Anti-Lösemittel verfügen, was in beiden Fällen zu übermässiger sekundärer Keimbildung führt. Zusätzlich wird in vielen Fällen am Ende des Prozesses auch eine erhöhte Rührdrehzahl zur Begünstigung der Entleerung angewendet, was zum Bruch der Kristalle führt.
• Bild D kommt häufiger vor, als man erwarten würde, zumindest bei organischen, geimpften Kristallisationssystemen. Eine Struktur wie diese wäre mit einem Offline-Mikroskop nur schwer zu untersuchen, da sie während der Probennahme und Vorbereitung zerstört werden würde. Jedoch zeigt ParticleView eine schöne dendritische Struktur. Ein Dendrit wie dieser bildet sich häufig, wenn die Kristallisation mit gemahlenem Impfstoff geimpft wird. Fehlerstellen an der Kristalloberfläche führen in diesen Bereichen zu einem Wachstum des Kristalls und langen, aus dem Impfkern wachsenden Kristallzweigen. Es ist schwierig, die Filtrationseingeschaften eines solchen Kristalls vorherzusagen, jedoch ist ein Bruch des Kristalls wahrscheinlich, wodurch es zu variablen Filtrationszeiten kommt.

Durch die Beobachtung von Kristallen in Echtzeit können Wissenschaftler routinemäßig ein detailliertes und zuverlässiges Prozessverständnis entwickeln. ParticleView V19 mit PVM-Technologie ermöglicht Wissenschaftlern eine direkte Beobachtung von wachsenden Kristallen und Kristallstrukturen, ohne dass eine Probennahme erforderlich ist.

Kristallisationsmechanismen wie Keimbildung, Wachstum, Bruch und Formänderungen können unter sich dynamisch verändernden Prozessbedingungen beobachtet werden, und die geeignetsten Prozessparameter können mit Bestimmtheit gewählt werden. Ein einfacher, bildbasierter Trend, der anzeigt, wie Kristallgrösse, -form und -anzahl hochauflösende Echtzeitbilder ergänzen und die sofortige Bestimmung und Untersuchung wichtiger Prozessereignisse ermöglicht.

Mithilfe von ParticleTrack können Wissenschaftler:

• Die Kristallanzahl in einzelnen Grössenklassen überprüfen, um feine und grobe Enden der Kristallgrössenverteilung zu optimieren
• Die Ursachen für einen mangelhaft durchgeführten Kristallisationsprozess bestimmen
• Die korrekten Prozessparameter für eine optimale Kristallisationsleistung mittels prozessbasierten Nachweisen auswählen
• Prozesse hinsichtlich Wiederholbarkeit und Konsistenz überwachen
• In-Prozeß Messungen mit Offline-Partikelgrössenanalysen in ein Verhältnis bringen
• Den Einfluss von Kristallgrösse und -anzahl auf die Produkt- und Prozessqualität modellieren

Ein ParticleTrack-Sensor mit FBMR-Technologie wird in eine fliessende Suspension oder ein Tröpfchensystem eingetaucht, wobei keine Verdünnung erforderlich ist. Mit dem fokussierten Laser wird die Oberfläche des Sensorfensters gescannt und einzelne Sehnenlängen verfolgt, wobei Grösse, Form und Anzahl der Partikel ermittelt werden. Diese Echtzeitmessung wird als Verteilung dargestellt und Statistiken (z. B. Mittelwert, Anzahl) in ihrem zeitlichen Verlauf angezeigt.

Kristallisationsverfahren bieten die einzigartige Möglichkeit, gezielt eine optimierte Kristallgrösse und Formverteilung zu kontrollieren. Hierdurch können Filtrations- und Trockenzeiten dramatisch reduziert, Lager- und Transportbedarf sowie Haltbarkeitsprobleme beseitigt und ein konsistenter und wiederholbarer Prozess zu niedrigeren Kosten gewährleistet werden.

In dieser Reihe an White Papern werden grundlegende und fortschrittliche Strategien zur Optimierung der Kristallgrösse und Formverteilung erläutert.

Erfahren Sie, wie ein bildbasiertes Prozesstrending die Kristallisationszykluszeit reduzieren und die Qualität steigern kann und zugleich die Kristallgrösse und -form beibehält.

In diesem White Paper werden die "Best Practices" für die Entwicklung einer Impfstrategie sowie Parameter dargestellt, die bei der Implementierung eines Impfprotokolls berücksichtigt werden sollten. Obwohl sich das Verständnis der Kristallisation in den vergangenen 30 Jahren verbessert hat, stellt das Impfen immer noch eine Herausforderung dar.