Polymorphie - Identifizierung und Kontrolle

Kristalline Materialien können anhand der Struktur der Elementarzelle charakterisiert und bestimmt werden. Das Phänomen einer chemischen Spezies mit mehr als einer möglichen Elementarzellkonfiguration wird als Polymorphie bezeichnet. Viele kristalline Materialien können verschiedene Polymorphe bilden, um die Kristallgitterenergie unter bestimmten thermodynamischen Bedingungen zu minimieren. Obwohl die chemische Beschaffenheit gleich bleibt, können die physikalischen Eigenschaften (Löslichkeit, Auflösung, Keimbildung und Wachstumskinetik, Bioverfügbarkeit, Morphologie und Isolierungseigenschaften) zwischen Polymorphen variieren.

Abbildung (rechts): Kristallgitter-Elementarzelle – Polymorphe weisen verschiedene Winkel (α, β, γ) und Abstände (a, b, c) auf

Kenntnisse über die Stabilität von Kristallformen und streng kontrollierte Prozessbedingungen sind äusserst wichtig, um ein gewünschtes Polymorph zu erhalten. Oftmals kann eine einfache Veränderung der Temperatur, Rührgeschwindigkeit oder Lösemittelzusammensetzung dazu führen, dass das Material von einer metastabilen Form (lokales Energieminimum) in die stabile Form (globales Energieminimum) übergeht.

Die Löslichkeitskurven der enantiotropen Polymorphe überschneiden sich im Phasendiagramm an einem bestimmten Punkt, z. B. bei einer bestimmten Temperatur. Das Diagramm auf der rechten Seite zeigt, dass Polymorph 1 bei höheren Temperaturen stabil ist (geringere Löslichkeit), und Polymorph 2 bei niedrigeren Temperaturen (geringere Löslichkeit). Kristalle von Polymorph 1, die bei höheren Temperaturen einen Kern bilden und wachsen, wandeln sich oftmals in Kristalle von Polymorph 2 um, wenn die Temperatur unter die Übergangstemperatur fällt.

Die Veränderung in der Kristallstruktur bedeutet oftmals eine Veränderung in der äusseren Form, die erhebliche Auswirkungen auf die Isolierung und die Eigenschaften im nachgelagerten Prozess haben kann.

Wenn die würfelartigen Kristalle zu dünnen Plättchen werden, kann sich die Filtrationszeit erheblich erhöhen, da sich im Filter Klumpen des Materials bilden. Wenn sich durch die Umwandlung ein Solvat bildet, erhöhen sich oftmals die Trocknungszeiten, bis das zusätzliche Lösemittel verdampft ist. Wenn Rezeptierer für einen prismatischen Kristall verwendet werden und plötzlich mit Nadeln arbeiten müssen, ist eine Rezeptierung des endgültigen Produkts u. U. nicht möglich. Eine stabilere polymorphe Form weist in der Regel eine geringere Löslichkeit auf, wodurch sich die Bioverfügbarkeit und In-vivo-Leistung verringert, sodass ein Medikament an Wirksamkeit verliert.

Die späte Entdeckung eines stabileren Polymorphs kann deshalb katastrophale Auswirkungen auf die Auslieferung eines Arzneimittels haben und sogar zu Patentkonflikten führen – wenn die stabilere Form bereits patentiert ist.

Bei den meisten Kristallisationen ist es erforderlich, dasselbe Polymorph und dieselbe Morphologie für jede Charge zu erhalten, da das falsche Polymorph das Produkt unzumutbar machen würde. Während der Kristallisation geschieht es jedoch häufig, dass eine instabile Form oder ein Morph zuerst in Erscheinung tritt, und später eine Transformation in eine stabile Form stattfindet. Die Offline-Endpunktanalyse dokumentiert die endgültige Form, es fehlt jedoch die Information, ob zu einem früheren Zeitpunkt im Prozess eine polymorphe Umwandlung stattfand.

Der Einsatz vonIn-situ-Analysetools ist von entscheidender Bedeutung für den Aufbau von Wissen zum Kristallisationsverhalten über den gesamten Prozess hinweg. In-situ-Trends zur Partikelgrösse und -anzahl sowie In-situ-Prozessabbildungen erfassen die Veränderung der Morphologie über die Zeit. Dadurch können wichtige Untersuchungen zu den Auswirkungen von Prozessparametern wie Temperatur, Rührgeschwindigkeit und Lösemittelzusammensetzung auf die Morphologie und Kinetik der Umwandlung vorgenommen werden. Und das zu jedem Zeitpunkt des Prozesses.

In einigen Fällen können während der Entwicklung neue polymorphe Formen auftreten, deren schnelle Identifizierung sehr wichtig ist. In anderen Fällen ist das Vorhandensein von mehr als einem Polymorph bekannt und es ist eine Umwandlung während des Prozesses erforderlich, um das gewünschte Polymorph zu produzieren. Für beide Fälle ist es sinnvoll, die PAT-Methodologie anzuwenden, um sicherzustellen, dass der Übergang von einem weniger stabilen zu einem stabileren Polymorph konsistent auftritt. Unabhängig von der Skalierung und den Betriebsbedingungen.

In diesem Beispiel wird eine polymorphe Umwandlung untersucht. RBI und Echtzeitmikroskopie-Bilder ermöglichen ein detailliertes und eindeutiges Prozessverständnis. Wenn der Initiator hinzugefügt wird, erfolgt sofort die Keimbildung. Dies wird durch den schnellen Anstieg des RBI-Signals ersichtlich, der eine Kristallbildung anzeigt. Während die Temperatur konstant bei 50 °C bleibt, erreicht das RBI-Signal einen stabilen Zustand, steigt jedoch erneut schnell an – was darauf hindeutet, dass ein zweites Keimbildungsereignis aufgetreten ist. Durch Überprüfung der Echtzeitmikroskopiebilder wird das Vorhandensein einer zweiten Kristallmorphologie, die zu Keimbildung geführt hat, bestätigt. Mithilfe einer Offline-XRD-Analyse kann die andere polymorphe Form verifiziert werden.

Im Laufe der Zeit erfolgt der Übergang von der weniger stabilen in die stabilere Form, bis der RBI-Trend wieder einen stabilen Zustand erreicht. Die Echtzeitmikroskopiebilder veranschaulichen, dass nur nadelförmige Kristalle bestehen bleiben.

In dieser Fallstudie wird gezeigt, wie mühelos Wissenschaftler mithilfe von PAT äusserst nützliche Einblicke in den Prozess erhalten können. PAT lässt sich sehr leicht implementieren und setzt nur sehr geringes Wissen zur Datenanalyse voraus.

ParticleView Echtzeitmikroskopie ist ein benutzerfreundliches PAT-Tool, das hochauflösende Bilder von Partikeln und Partikelstrukturen erfasst, wie sie natürlich im Prozess vorkommen. Dabei wird jedes Bild in Echtzeit analysiert, um unter realen Prozessbedingungen Verlaufstendenzen hinsichtlich Partikelgrösse, -zahl - und -form aufzuzeigen.

Obwohl sie bei der Identifizierung verschiedener Polymorphe sehr leistungsstark ist, erfordert die Bildverarbeitung oftmals eine sekundäre Methode, um zwischen Polymorphen zu unterscheiden. Die Raman-Spektroskopie ist eine leistungsfähige Methode, mit der eine Differenzierung der gewünschten Polymorphe erfolgen kann, indem die Unterschiede auf molekularer Ebene ermittelt werden. Die Raman-Spektroskopie nutzt die Veränderung der Polarisierbarkeit oder die Verformung der Elektronenhülle einer Molekülbindung. Moleküle weisen „Fingerabdruck“-Schwingungsmuster auf und ein Raman-Spektrometer kann verschiedene Polymorphe anhand der charakteristischen Fingerabdrücke identifizieren.

Polymorphe sind chemische Verbindungen, die trotz gleicher chemischer Formel eine unterschiedliche Gitterstruktur aufweisen. Die Unterschiede in der Länge und dem Winkel der Bindungen erzeugen einen anderen Fingerabdruck, sodass der Raman-Benutzer die Polymorphie im Zeitverlauf überwachen kann.

Mit einer Reaktionsanalyse anhand dieser molekularen Fingerabdrücke können Wissenschaftler Kristallisationsprozesse und Änderungen an den Polymorphen in Echtzeit messen, und dadurch folgende Informationen erhalten:

• Reaktionskinetik
• Mechanismen
• Wege
• Die Auswirkungen der Reaktionsvariablen auf die Reaktionsprodukte

Mithilfe der In-situ-Raman-Spektroskopie kann der Benutzer Reaktanten, Reagenzien, Zwischenprodukte, Produkte und Nebenprodukte direkt nachverfolgen, während sie sich im Laufe der Reaktion verändern.  Die Raman-Spektroskopie versorgt Wissenschaftler während der Forschung und Entwicklung sowie der Optimierung von chemischen Verbindungen und Kristallisationsprozessen mit wichtigen Informationen.

Kinetische Trends (rechts) für die Umwandlung von Form 1 in Form 2 werden in iC Raman 7 einfach generiert.

Kompakte Leistung. ReactRaman vereint erstklassige Leistung mit einer flexiblen Bauart. Das Spektrometer ist klein, leicht sowie wärmebeständig und liefert herausragende Resultate – egal an welchem Ort.

Schnelle, genaue Resultate. ReactRaman wurde für die In-situ-Überwachung optimiert und liefert präzise, empfindliche Spektren, die mithilfe von One Click Analytics™ in iC Raman 8 einfach in Resultate umgewandelt werden können.

Integrierte Plattform. In Kombination mit Mid-IR, Partikelcharakterisierung und Automated Chemistry-Reaktoren erhalten Benutzer ein tiefgreifendes Verständnis und eine umfangreiche Steuerung.

Gemeinsame Kompetenz. Dank unserer über 30-jährigen Erfahrung auf dem Gebiet der Reaktionsanalyse entwickeln wir leistungsstarke Lösungen, mit denen Wissenschaftler knifflige chemische Probleme lösen können.

Die Kristallisation ist ein mehrstufiges Verfahren, bei dem es auf eine effektive Prozesskontrolle ankommt, um Endprodukte mit den gewünschten Eigenschaften zu erhalten. Eine Polymorphie-Arbeitsstation mit In-situ-Prozessanalysetechnologie (PAT) bietet die nötige Kontrolle aller wichtigen Parameter:

• Temperatur, Rühren, pH und Dosieren mit einem chemischen Synthesereaktor
• Partikelmorphologie und komplexe Mechanismen mit Echtzeitmikroskopie
• Erhalten Sie ein Polymorph und physikalische Transformationen mit dem ReactRaman Raman-Spektrometer

Eine Polymorphie-Arbeitsstation mit In-situ-PAT bietet Echtzeit-Prozessdaten zur sofortigen Auswertung, wodurch die Entwicklungszeit und die Kosten für Offline-Analysetätigkeiten deutlich gesenkt werden. 

Oberflächlich betrachtet mögen Ihre Kristallisationsprozesse unproblematisch wirken. Doch oft können im Verborgenen ablaufende Mechanismen das Ergebnis erheblich beeinträchtigen:

• Bei der Agglomeration können Verunreinigungen eingeschlossen werden.
• Ausölen erschwert die Prozesskontrolle.
• Sekundärkeimbildung bremst die Filtration.

Dieser praktische Leitfaden erläutert sieben versteckte Mechanismen, die Ihre Kristallisationsprozesse beeinflussen können, und zeigt Massnahmen zu deren Steuerung auf.

• Zhao et al. „Combined Application of in-situ FBRM, ATR-FTIR and Raman on Polymorphism Transformation Monitoring During the Cooling Crystallization“ Industrial & Engineering Chemistry Research (2012), 51, 12530-12536.
  
  
• Hao et al. „A Calibration-Free Application of Raman Spectroscopy to the Monitoring of Mannitol Crystallization and its Polymorphic Transformation“ Organic Process Research & Development (2010).
  
  
• Lai et al. „Control of Polymorphism in Continuous Crystallization via Mixed Suspension Mixed Product Removal Systems Cascade Design“ Crystal Growth & Design (2015), 15, 7, 3374-3382.
  
  
• Takeguchi et al. „Effect of temperature and solvent of solvent-mediated polymorph transformation on ASP3026 polymorphs and scale-up“ Organic Process Research and Development (2016), 20, 5, 970-976.
  
  
• Liu et al. „Investigation into the Cooling Crystallization and Transformations of Carbamazepine Using in Situ FBRM and PVM“ Org. Process Res. Dev. (2013), 17, 11, 1406-1412.
  
  
• Hao et al. „The use of in-situ tools to monitor the enantiotropic transformation of P-aminobenzoic acid polymorphs“ Organic Process Research & Development (2012), 16, 1, 35-41.