Kristallisation und Fällung

Die Kristallisation ist der Prozess der Anordnung von Atomen oder Molekülen in einem klar strukturierten, festen Kristallgitter zur Minimierung der energetischen Zustände.Die kleinste Einheit eines Kristallgitters wird als Elementarzelle bezeichnet. Diese kann mit Atomen oder Molekülen einen makroskopischen Kristall bilden. Während der Kristallisation gehen Atome und Elementarzellen Bindungen in klar definierten Winkeln ein und ergeben so die charakteristische Kristallform mit glatten Oberflächen und Facetten.

Die Kristallisation wird in vielen Industriezweigen als Trennungs- und Reinigungsverfahren verwendet, z. B. in der Pharma-, Chemie- und Lebensmittelindustrie, kommt aber auch in der Natur vor.

Die Kristallisation betrifft jeden Aspekt unseres Lebens, angefangen bei den Lebensmitteln und Medikamenten, die wir zu uns nehmen, bis zu den Kraftstoffen, die wir zur Energieversorgung nutzen.

• Eine Mehrheit der agrochemischen und pharmazeutischen Produkte durchläuft während ihrer Entwicklung und Herstellung zahlreiche Kristallisationsschritte.
• In der Lebensmittelindustrie werden Inhaltsstoffe wie Laktose und Lysin als Kristalle zum Verzehr an Menschen und Tiere abgegeben.
• Ein grosses Sicherheitsrisiko für die petrochemische Industrie ist die unerwünschte Kristallisation von Gashydraten in Tiefsee-Pipelines.

Deshalb müssen Wissenschaftler und Ingenieure verschiedener Branchen weltweit täglich Kristallisationsprozesse verstehen, optimieren und kontrollieren.Eine effektive und effiziente Kristallisation gewährleistet eine hohe Qualität und sichere Produktion.

Produktqualität Die Kristallisation ist wichtig für die Produktqualität, da sie die Partikelgrösse, Reinheit und Produktausbeute beeinflusst. In der Pharmaindustrie beispielsweise muss die Kristallisation eines Arzneimittelwirkstoffs (API) streng kontrolliert werden, um die gewünschten Produktspezifikationen zu erfüllen.

Prozessqualität Die Kristallisation beeinflusst auch die Prozessqualität wie z. B. die Trocknung, Fliessfähigkeit und Skalierbarkeit. Eine breite Partikelgrössenverteilung des API-Kristallisationsprozesses kann eine langsame Filtration und ineffiziente Trocknung verursachen, was zu einem Engpass im gesamten Herstellungsprozess führt.

Auch wenn Kristalle viele wichtige Merkmale haben, hat die Kristallgrössenverteilung wohl den grössten Einfluss auf die Qualität und Effektivität des Endprodukts (und den Prozess, der zur Herstellung notwendig ist). Die Kristallgrösse und -form wirken sich direkt auf wichtige Schritte nach dem Kristallisator aus, wobei die Filtrations- und Trocknungsleistung besonders anfällig für Änderungen dieser wichtigen Merkmale ist. Ebenso kann die finale Kristallgrösse direkten Einfluss auf die Qualität des Endprodukts haben. Bei einer pharmazeutischen Verbindung hängen die Bioverfügbarkeit und Wirksamkeit häufig von der Partikelgrösse ab. Aufgrund ihrer besseren Löslichkeits- und Lösungseigenschaften sind häufig kleinere Partikel erwünscht.

Die Kristallgrössenverteilung kann durch die sorgfältige Auswahl der richtigen Kristallisationsbedingungen und Prozessparameter optimiert und kontrolliert werden. Wenn Wissenschaftler verstehen, wie Prozessparameter wichtige Transformationen wie etwa Kristallkeimbildung, Wachstum und Aufbrechen beeinflussen, können sie Kristalle entwickeln und herstellen, die die gewünschten Merkmale aufweisen und eine rentable Markteinführung ermöglichen.

Während die gewählte Methode zur Kristallisation des Produkts von mehreren Faktoren abhängt, gibt es sechs gängige Schritte für das Eintreten der Kristallisation. Wissenschaftler verwenden Löslichkeitskurven, um einen Rahmen für die Entwicklung des gewünschten Kristallisationsprozesses zu erstellen. In den Löslichkeitskurven wird die Temperatur im Vergleich zur Löslichkeit aufgezeichnet, um die Faktoren für den Kristallisationsprozess zu bestimmen. Ein Faktor ist die Wahl des geeigneten Lösungsmittels für Schritt 1 des Kristallisationsprozesses.

Ein geeignetes Lösungsmittel ist wichtig, da die Kristallisation in der Regel durch eine Verringerung der Produktlöslichkeit in einer gesättigten Ausgangslösung erreicht wird. Bei der Auswahl eines Lösungsmittels sind einige Überlegungen zu berücksichtigen:

• Löslichkeit: Wie viel gelöster Stoff kann gelöst werden?
• Auswirkungen auf die Sicherheit und Umwelt: Wie praktisch ist der Umgang mit dem Lösungsmittel?
• Entsorgungsgebühren: Wie wird das Lösungsmittel entsorgt?

Neben dem Lösungsmittel ist auch die Temperatur ein wichtiger Faktor, um zu bestimmen, ob eine Kristallisation auftritt. Es gibt eine bestimmte Temperatur, bei der die maximale Produktmenge in einem Lösungsmittel gelöst werden kann. Wenn diese Temperatur erreicht ist, ist die Lösung gesättigt und unlösliche Verunreinigungen können aus der heissen Lösung herausgefiltert werden.

Generell findet die Kristallisation statt, indem die Löslichkeit eines gelösten Stoffes in einer Lösung durch eine Methode oder eine Kombination dieser vier Methoden verringert wird. Wenn die Löslichkeit verringert wird, wird die Lösung übersättigt. Übersättigung ist die treibende Kraft für Kristallkeimbildung und -wachstum. Es handelt sich um einen wichtigen Kristallisationsschritt, da er Faktoren des Kristallprodukts wie Grössenverteilung und Phase bestimmt. Die Wahl der Kristallisationmethode ist abhängig von der verfügbaren Ausrüstung, dem Zweck des Kristallisationsprozesses und der Löslichkeit und Stabilität des gelösten Stoffs im gegebenen Lösungsmittel.

• Kühlungskristallisation: Wenn sie bei hoher Temperatur gelöst wird, kann eine grosse Menge an gelöstem Stoff die Kristallisation auslösen, wenn die Lösung kontrolliert abgekühlt wird.
• Zugabe eines Antilösungsmittels: Wenn ein Antilösungsmittel kontrolliert zu der Lösung hinzugefügt wird, verringert dies die Löslichkeit der Lösung und erhöht die Übersättigung, die für die Kristallisation erforderlich ist.
• Verdunstung: Wenn die Löslichkeit weder von der Temperatur noch von der Zusammensetzung des Lösungsmittels abhängt, ist eine Verdunstungskristallisation erforderlich. Die hochlösliche Lösung wird zum Siedepunkt erhitzt und das Lösungsmittel wird durch Verdunstung entfernt. Dies führt zur Kristallisation. Die Eigenschaften des Endprodukts werden anhand der Verdunstungsrate bestimmt.
• Reaktiv (Fällung): Wenn das Produkt durch eine chemische Reaktion wie die Säure/Base-Neutralisation gewonnen wird, kann eine Kristallisation durch Reaktion oder Fällung zur Kristallisation verursacht werden.

Wenn die Löslichkeit verringert wird, wird ein Punkt erreicht, an dem Kristalle Keime bilden und dann wachsen. Der Punkt, an dem die Kristallkeimbildung stattfindet, wird als metastabile Grenze bezeichnet. Übersättigung ist die Differenz zwischen der tatsächlichen Konzentration und der Löslichkeitskonzentration bei einer gegebenen Temperatur. Wenn das Produkt kristallisiert, bilden sich hochreine Produktkristalle und Verunreinigungen verbleiben in der Lösung. Prozessparameter wie die Integration einer Impfstrategie können zur Kontrolle der Übersättigung, zur Verbesserung der Chargenkonsistenz und zur Optimierung des gebildeten Produkts verwendet werden.

Basierend auf der Löslichkeit werden eine oder mehrere Kristallisationsmethoden (Kühlung, Antilösungsmittel, Verdunstungs- oder reaktive Kristallisation) durchgeführt, um eine hohe Produktausbeute zu erreichen. Um effiziente Kristallisationsprozesse zu entwickeln, wird eine Kontrolle des Grads der Übersättigung und die Kenntnis darüber, welchen Partikelmechanismus Kristalle durchlaufen, benötigt.

Für die meisten Kristallisationsprozesse sind die festen, gereinigten Partikel das gewünschte Produkt. Die Kristalle müssen durch Filtration von der Mutterlauge getrennt werden. Um das Produkt zu erhalten, lauten die Voraussetzungen für einen effizienten Filtrationsprozess folgendermassen:

• Kristallsuspension zur Filterung
• Als treibende Kraft verwendete/r Vakuumfalle oder Druck
• Filtrationsausrüstung wie Filterpapier, poröse Platte und sauberer Kolben

Abschliessend wird das gereinigte Kristallprodukt mittels Atmosphären- oder Vakuummethode getrocknet. Die verwendete Methode hängt von Faktoren wie dem Lösungsmitteltyp sowie der thermischen und mechanischen Stabilität des API ab.

Die Grösse, Zahl und chemische Zusammensetzung von Partikeln dienen zur effektiven Bestimmung der Partikeleigenschaften, die für die erfolgreiche Entwicklung, Übertragung und Steuerung von Prozessen in vielen Branchen unerlässlich ist.

Herkömmliche Offline-Geräte für die Partikelgrössenanalyse werden in Qualitätskontrolllabors zur genauen Messung der Partikeleigenschaften eingesetzt. Zu diesem Zweck muss die Probe jedoch für eine konsistente Messung sorgfältig vorbereitet werden. Aufgrund der Zeitverzögerung und des Risikos, dass sich die Partikel zwischen Probennahme und Analyse ändern, ist die herkömmliche Partikelgrössenanalyse kaum für die Prozessoptimierung und -verbesserung geeignet.

Mit prozessintegrierten Messinstrumenten können die Partikelgrösse, -zahl und -zusammensetzung direkt im Prozess und in Echtzeit überwacht werden. Durch die Analyse des Partikelverhaltens vom Prozessbeginn bis zum Prozessende und durch den Vergleich der Partikeländerungen mit den Prozessparametern können Wissenschaftler ein tiefgreifendes Verständnis von Partikelsystemen entwickeln. Auf diese Weise können bestimmungsgemässe Partikel erstellt, die Prozessüberwachung anhand belegbarer Methode optimiert und Fehler bereits während der Produktion erkannt und behoben werden.

Die prozessinterne Partikelmessung ist eine Ergänzung zur herkömmlichen Partikelgrössenanalyse. Sie liefert zusätzliche Informationen zum natürlichen Verhalten von Partikeln im Prozess. Wenn ein Qualitätskontrolllabor eine Abweichung von den Spezifikationen feststellt, kann mithilfe der prozessinternen Partikelmessung die Ursache festgestellt werden. Ebenso kann die prozessinterne Partikelmessung eine Prognose dazu liefern, wann ein Prozess die Toleranzen überschreitet, und erkennen, wann zur Offline-Analyse und Qualitätsprüfung eine Probe entnommen werden sollte. Durch die Kombination der prozessinternen Partikelmessung zum Verstehen, Optimieren und Korrigieren von Prozessen mit der herkömmlichen Partikelgrössenanalyse zur Qualitätskontrolle können Wissenschaftler binnen kürzerer Zeit und zu geringeren Kosten bessere Partikelprozesse entwickeln.

In diesem Beispiel veranlasst die Kühlrate am Ende der Charge eine zweite Kristallkeimbildung, die zur Bildung zahlreicher kleiner Partikel führt – unter Beobachtung von Partikelgrössenanalysatoren. Ein Anstieg der Kühlrate hat eine schnellere Übersättigung zur Folge, die eher von der Keimbildung als vom Wachstum aufgefangen wird. Eine sorgfältige Kontrolle der Kühlrate ist entscheidend, um sicherzustellen, dass die gewünschte Kristallgrössenverteilung erreicht wird.

Die Kristallgrössenverteilung von Eis spielt eine entscheidende Rolle für den Geschmack und die Konsistenz von Eiscreme. Dabei sind Kristalle, die kleiner als 50 µm sind, besser als Kristalle, die grösser als 100 µm sind. Für Agrochemikalien muss sichergestellt werden, dass die Partikel klein genug zum Versprühen sind, ohne dabei die Düsen zu verstopfen, und dass sie gross genug sind, dass sie nicht in benachbarte Felder driften können.

Es ist häufig schwierig, die Kristallgrössenverteilung über unterschiedliche Reaktionsmassstäbe zu kontrollieren. Allerdings besteht die Möglichkeit, ein umfassendes Verständnis über Kristallisationsprozesse zu erwerben, um eine optimierte Grössen-, Ertrags- und Formverteilung zu erzielen, die einen kosteneffizienten Prozess mit höchstmöglicher Qualität sicherstellt.

Indem Wissenschaftler Prozessbedingungen mit der In-situ-Partikelanalyse überlagern, können sie verstehen, wie sich Prozessparameter auf Konzentration, Grösse, Form und Struktur auswirken. So können sie schneller fundierte Entscheidungen treffen, Prozessrisiken ausschliessen und Probleme lösen.

Prozessparameter wie Temperatur, Rühren und Dosierrate haben unmittelbaren Einfluss auf die Produkt- und Prozessqualität von Partikelsystemen. EasyMax, OptiMax, RC1 und RX-10 stellen eine präzise Steuerung und Protokollierung von Prozessbedingungen und somit eine korrekte Partikeltechnik sicher.

• Alle Prozessdaten werden protokolliert – ob für die Vorprogrammierung von Rezepturschritten wie Temperatur- oder Dosierrampen oder zur Durchführung von Anpassungen im Prozess.
• Informationen, die mithilfe von Tools für die Prozessanalysetechnologie (PAT) wie z. B. ReactIR, ReactRaman, EasyViewer und/oder ParticleTrack gewonnen werden, können für ein schnelles und einfaches Verständnis von Partikelmechanismen mit Prozessparameter-Trends abgeglichen werden.
• Aufgrund der präzisen Durchführung können Chemiker und Ingenieure sicher unbeaufsichtigte Prozesse durchführen.

Grösse, Form und Konzentration liefern zu jedem Zeitpunkt und jeder Phase während eines Kristallisationprozesses kritische Informationen und sind somit kritische Qualitätsattribute.Geräte zur Partikelgrössenanalyse visualisieren und quantifizieren Partikel und kritische Partikelmechanismen für eine erfolgreiche Entwicklung von Kristallisationsprozessen.

• Partikeleigenschaften und -mechanismen werden aufgezeichnet, damit zu jedem Zeitpunkt eine Überprüfung und Analyse durchgeführt werden kann, auch wenn Wissenschaftler nicht vor Ort im Labor sein können.
• Dank der Interoperabilität zwischen automatisierten Reaktoren sowie ParticleTrack und EasyViewer können Wissenschaftler Tendenzregelungssequenzen für eine auf Partikelgrösse oder Anzahl basierende Steuerung der Kühlung oder Dosierrate des Antilösungsmittels einrichten, um den Umfang unerwünschter Partikelpopulationen, z. B. sehr viele Feinpartikel, auf ein Mindestmass zu reduzieren.
• Der intuitive „Start Experiment Wizard“ erleichtert jedem Wissenschaftler das schnelle Erfassen von qualitativ hochwertigen Partikeldaten.

Die Konzentration der Lösung, die Übersättigung und die Kristallform (Polymorph) sind für den Entwicklungserfolg eines Kristallisationsprozesses häufig entscheidend.

ReactIR und ReactRaman analysieren auf systemische Weise die Lösungs- und Partikelzusammensetzung, um jedes Mal den erwünschten Prozessendpunkt zu erreichen.

• Die Lösungszusammensetzung und Konfiguration der Partikelelementarzelle werden in Echtzeit systematisch analysiert, aufgezeichnet und visualisiert.
• Mit der Kombination aus spektroskopischen PAT-Tools, wie z B. ReactIR oder ReactRaman und automatisierten Reaktoren können Wissenschaftler die Übersättigung als Kontrollparameter verwenden; Kristallisationsprozesse werden so bei konstanten Übersättigungsgraden durchgeführt, um eine einheitlichere Partikelgrössenverteilung zu erreichen.
• Die Integrierte One Click Analyse findet und zeigt chemische und strukturelle Informationen aussagekräftig und leicht verständlich für eine schnelle und fundierte Entscheidungsfindung.

Die Kontrolle über Kristallisationen ist entscheidend, um kritische Qualitätsmerkmale zu erreichen, und es gibt eine Vielzahl interagierender Faktoren, die die Kristallinität, Kristallgrösse, Partikelgrössenverteilung, Polymorphie und vieles mehr beeinflussen. Die Dynochem-Modellierung hilft dabei, die Wissenschaft hinter Kristallisationen zu entschlüsseln und ermöglicht die Entwicklung eines verständlichen und praktischen Designbereichs für Kristallisationsprozesse. Dynochem verwendet Daten aus analytischen In-situ-Messungen, um Löslichkeits-/Übersättigungsprofile als Faktor für wichtige Variablen wie Temperatur, Keimzahl und Kühlrate zu modellieren. Variablen, die mit Methoden zur Induktion der Kristallisation verbunden sind, einschliesslich Destillation und Zugabe von Antilösungsmitteln, werden schnell modelliert, um z. B. den Einfluss von Kühlprofilen auf den Kompromiss zwischen Produktreinheit und Ertrag zu bestimmen. Wenn es um die Skalierung von Kristallisationen (oder die Skalierung zur Fehlerbehebung) geht, wird Dynochem verwendet, um physikalisch-chemische Variablen, einschliesslich Mischen, Rührgeschwindigkeit und Wärmeübertragung und ihre Auswirkungen auf die Kristallisation zu verstehen und zu optimieren. Bei der Dynochem-Modellierung werden die geeigneten Prozessbedingungen schnell identifiziert, um zu gewährleisten, dass Kristallisationen gut kontrolliert und über alle Skalen hinweg reproduzierbar sind.    

Im Folgenden finden Sie eine Auswahl an Publikationen zum Thema „Kristallisation“:

• Szilágyi, B., Eren, A., Quon, J. L., Papageorgiou, C. D., & Nagy, Z. K. (2022). Monitoring and digital design of the cooling crystallization of a high-aspect ratio anticancer drug using a two-dimensional population balance model. Chemical Engineering Science, 257, 117700. https://doi.org/10.1016/j.ces.2022.117700
• Salami, H., Harris, P. R., Yu, D. C., Bommarius, A. S., Rousseau, R. W., & Grover, M. A. (2022). Periodic wet milling as a solution to size-based separation of crystal products from biocatalyst for continuous reactive crystallization. Chemical Engineering Research and Design, 177, S. 473 – 483. https://doi.org/10.1016/j.cherd.2021.11.007
• Yang, L., Zhang, Y., Liu, P., Wang, C., Qu, Y., Cheng, J., & Yang, C. (2022). Kinetics and population balance modeling of antisolvent crystallization of polymorphic indomethacin. Chemical Engineering Journal, 428, 132591. https://doi.org/10.1016/j.cej.2021.132591
• Salami, H., McDonald, M. A., Bommarius, A. S., Rousseau, R. W., & Grover, M. A. (2021). In Situ Imaging Combined with Deep Learning for Crystallization Process Monitoring: Application to Cephalexin Production. Organic Process Research & Development, 25(7), S. 1670 – 1679. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00136
• Sato, Y., Liu, J., Kukor, A. J., Culhane, J. C., Tucker, J. L., Kucera, D. J., Cochran, B. M., & Hein, J. E. (2021). Real-Time Monitoring of Solid–Liquid Slurries: Optimized Synthesis of Tetrabenazine. The Journal of Organic Chemistry, 86(20), S. 14069 – 14078. https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c01098
• Sirota, E., Kwok, T., Varsolona, R. J., Whittaker, A., Andreani, T., Quirie, S., Margelefsky, E., & Lamberto, D. J. (2021). Crystallization Process Development for the Final Step of the Biocatalytic Synthesis of Islatravir: Comprehensive Crystal Engineering for a Low-Dose Drug. Organic Process Research & Development, 25(2), S. 308 – 317. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00520
• Zhao, X., Webb, N. J., Muehlfeld, M. P., Stottlemyer, A. L., & Russell, M. W. (2021). Application of a Semiautomated Crystallizer to Study Oiling-Out and Agglomeration Events — A Case Study in Industrial Crystallization Optimization. Organic Process Research & Development, 25(3), S. 564 – 575, https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00494
• Ostergaard, I., de Diego, H. L., Qu, H., & Nagy, Z. K. (2020). Risk-Based Operation of a Continuous Mixed-Suspension-Mixed-Product-Removal Antisolvent Crystallization Process for Polymorphic Control. Organic Process Research & Development, 24(12), S. 2840 – 2852. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00368
• Zhang, D., Liu, L., Xu, S., Du, S., Dong, W., & Gong, J. (2018). Optimization of cooling strategy and seeding by FBRM analysis of batch crystallization. Journal of Crystal Growth, 486, S. 1 – 9. https://doi.org/10.1016/j.jcrysgro.2017.12.046
• Jiang, M., Zhu, X., Molaro, M. C., Rasche, M. L., Zhang, H., Chadwick, K., Raimondo, D. M., Kim, K. K. K., Zhou, L., Zhu, Z., Wong, M. H., O’Grady, D., Hebrault, D., Tedesco, J., & Braatz, R. D. (2014). Modification of Crystal Shape through Deep Temperature Cycling. Industrial & Engineering Chemistry Research, 53(13), S. 5325 – 5336. https://doi.org/10.1021/ie400859d
• Kitamura, M. (2009). Strategy for control of crystallization of polymorphs. CrystEngComm, 11(6), S. 949. https://doi.org/10.1039/b809332f
• Chew, J. W., Chow, P. S., & Tan, R. B. H. (2007). Automated In-line Technique Using FBRM to Achieve Consistent Product Quality in Cooling Crystallization. Crystal Growth & Design, 7(8), S. 1416 – 1422. https://doi.org/10.1021/cg060822t
• Paul, E. L., Tung, H. H., & Midler, M. (2005). Organic crystallization processes. Powder Technology, 150(2), S. 133 – 143. https://doi.org/10.1016/j.powtec.2004.11.040
• Brunsteiner, M., Jones, A. G., Pratola, F., Price, S. L., & Simons, S. J. R. (2004). Toward a Molecular Understanding of Crystal Agglomeration. Crystal Growth & Design, 5(1), S. 3 – 16. https://doi.org/10.1021/cg049837m
• Jackson, K. (1984). Crystal growth kinetics. Materials Science and Engineering, 65(1), S. 7 – 13. https://doi.org/10.1016/0025-5416(84)90194-0
• Fasoli, U., & Conti, R. (1973). Crystal breakage in a mixed suspension crystallizer. Kristall Und Technik, 8(8), S. 931 – 946. https://doi.org/10.1002/crat.19730080806
• Nývlt, J. (1968). Kinetics of nucleation in solutions. Journal of Crystal Growth, 3 – 4, S. 377 – 383. https://doi.org/10.1016/0022-0248(68)90179-6