Leitfaden zur Entwicklung von Kristallisationsverfahren
Berücksichtigung der Prozessgröße
Einflüsse der Mischbedingungen
Eine veränderte Skalierung oder wechselnde Mischbedingungen in einem Kristallisator können sich direkt auf die Kinetik des Kristallisationsverfahrens und die Endgröße der Kristalle auswirken. Die Auswirkungen der Wärme- und Massenübertragung spielen eine erheblich Rolle für Kühl- und Anti-Solventien-Systeme, bei denen Temperatur- und Konzentrationsgradienten zu einer Inhomogenität im vorwiegenden Übersättigungsniveau führen können. Dies führt häufig zu Bereichen mit sehr hoher Übersättigung in der Nähe der Behälterwände für eine Kühlkristallisation oder am Zugabeort für Anti-Solvent-Kristallisationen (und reaktiven Kristallisationen.
Vergleich von Mischvorgängen mit unterschiedlicher Skalierung
Bereiche mit hoher Übersättigung können zu einer sehr hohen Keimbildung und hohen Wachstumsraten in bestimmten Bereichen eines großen Kristallisators führen. Dies bedeutet, dass die Kristallgrößenverteilung am Ende des Prozesses stark von der erreichten Verteilung in einer besser gemischten Umgebung im Labor während der Entwicklung abweichen könnte. Wie im Graph auf der rechten Seite gezeigt, führt ein Wechsel von einem 500 ml-Reaktor zu einem 2 l-Reaktor für das gleiche Kristallisationsverfahren zu einer unerwarteten Keimbildung, die durch ParticleTrack erkannt wird. Außerdem steigt die Anzahl der feinkörnigen Kristalle pro Charge erheblich an.
Wiederholbarkeit von Kristallisation
Wechselnde Keimbildungskinetik
Hier wird gezeigt, wie sich die Bildung einer Übersättigung auf die Kristallisation auswirkt. Die Wiederholbarkeit des Keimbildungspunkts für eine nicht-geimpfte Kristallisation wird für ein Anti-Solvent-Kristallisationssystem dargestellt. Wenn für diesen Prozess (rechts) ein Anti-Solvent über der Oberfläche der Flüssigkeit und in der Nähe der Reaktorwände besonders bei hohen Zugaberaten hinzugefügt wird, ist der Keimbildungspunkt extrem inkonsistent und es werden breite Fehlerbalken für diese dreifach ausgeführten Experimente angezeigt (D. O’Grady, M. Barrett, E. Casey, und B. Glennon. (2007) „The Effect of Mixing on the Metastable Zone Width and Nucleation Kinetics in the Anti-solvent Crystallization of Benzoic Acid.“ Chemical Engineering Research and Design, 85, 945 – 952). Außerdem tritt bei der Zugabe eines Anti-Solvents oberhalb der Oberfläche und in der Nähe der Kristallisatorwände die Keimbildung konsistent früher, also bei geringeren Anti-Solvent-Konzentrationen auf. Diese beiden besorgniserregenden Resultate liegen darin begründet, dass bei der Zugabe eines Anti-Solvents in der Nähe der Wand die Mischbedingungen im Kristallisator die Einbringung des Anti-Solvents erschweren und sich eine Übersättigung im Bereich des Zulaufs aufbaut.
Einbringung des Anti-Solvents
Die Auswirkung auf die Kristallisationskinetik
Der Grund für diese erhebliche Inkonsistenz ist die Art der Einbringung des Anti-Solvents in den Behälter. Dieses Video (links) zeigt computerbasierte Experimente numerischer Strömungsdynamik (CFD) für beide oben gezeigten Zugabeorte (Mitte und Wand). Bei der Zugabe eines Anti-Solvents oberhalb der Oberfläche und in der Nähe der Wand ist es schwierig die Flüssigkeit effektiv in die Gesamtlösung einzubringen.Bei der Zugabe eines Anti-Solvents näher am Rührer findet die Einbringung des Anti-Solvents unverzüglich statt. Bei diesem Kristallisationssystem verursacht diese unterschiedliche Einbringung des Anti-Solvents – und die damit verbundene inhomogene Übersättigung im Behälter – erhebliche Differenzen in der Keimbildung und der Konsistenz des Kristallisationsverfahrens.
Auswirkungen von Mischen auf den Bruch
Schergeschwindigkeit
Neben den Auswirkungen der Massenübertragung kann die Schergeschwindigkeit in einem Kristallisator aufgrund von Bruch physikalische Effekte auf die Kristalle haben. Der Kristallbruch ist ebenso wie die Schergeschwindigkeit eine Funktion der Feststoffkonzentration im System. Da sich die Skalierung und die Mischbedingungen ändern, könnten Feststoffkonzentrations- und Schergeschwindigkeitsgradienten von Bedeutung sein. Das bedeutet, dass bei der Skalierung eines Kristallisationsprozesses mehr oder weniger Kristallbruch auftreten könnte. In diesem Beispiel (rechts) werden die mit FBRM-Technologie (ParticleTrack) für einen kontinuierlichen Kristallisationprozess ermittelten Sehnenlängenverteilungen für drei verschiedene Rührintensitäten gezeigt (E. Kougoulos, A.G. Jones, und M.W. Wood-Kaczmar (2005) „Estimation of Crystallization Kinetics for an Organic Fine Chemical Using a Modified Continuous Cooling Mixed Suspension Mixed Product Removal (MSMPR) Crystallizer“, Journal of Crystal Growth, Band 273, Ausgabe 3 – 4, 3 Januar 2005, Seiten 520 – 528). Mit zunehmender Rühr- und Schergeschwindigkeit bewegen sich die Verteilungen im Graph nach links mit einem Anstieg der Anzahl an feinen Kristallen, der den Kristallbruch anzeigt. Dieses Resultat ist allgemeingültig. Da jedoch die Rührintensität ein nicht skalierbarer Parameter ist, kann ein solches Verhalten für veränderte Volumina nur schwer vorausgesagt werden.
Partikelgrößenanalyse zur Prozessoptimierung
In diesem Paper werden die geläufigsten Verfahren zur Partikelgrößenanalyse und deren Verwendung zur Bereitstellung qualitativ hochwertiger Partikel beschrieben. Zu den Beispielen zählen die Verwendung von Offline-Geräten für die Partikelgrößenanalyse in Kombination mit In-Prozess-Partikelcharakterisierungsinstrumenten, um Prozesse zu optimieren.
Technologien zur Überwachung, Optimierung und Steuerung
Kristallisationsverfahren bieten die einzigartige Möglichkeit, gezielt eine optimierte Kristallgröße und Formverteilung zu kontrollieren, um:
- die Filtrations- und Trocknungsdauer zu verkürzen
- Lagerungs-, Transport- und Haltbarkeitsprobleme zu vermeiden
- einen konsistenten und wiederholbaren Prozess bei niedrigeren Kosten sicherzustellen
Applikationen
Anwendungen zur Optimierung der Kristallgröße und -form durch Temperaturregelung
Grundlegendes zu Polymorphie und den Auswirkungen von Prozessparametern
Polymorphie ist ein häufiges Phänomen vieler kristalliner Feststoffe in der Pharma- und feinchemischen Industrie. Wissenschaftler kristallisieren bewusst ein gewünschtes Polymorph, um die Eigenschaften bei der Isolierung zu verbessern, Herausforderungen bei nachgelagerten Prozessen zu überwinden, die Bioverfügbarkeit zu erhöhen oder Patentkonflikte zu vermeiden. Durch die Identifikation polymorpher und morphologischer Transformationen in situ und in Echtzeit werden unerwartete Prozessprobleme, nicht konforme Produkte und kostspielige Wiederaufbereitungen von Material vermieden.
Optimierung von Kristalleigenschaften und der Prozessleistung
Wissenschaftler rekristallisieren hochwertige chemische Verbindungen, um ein Kristallprodukt mit den gewünschten physikalischen Eigenschaften bei optimaler Prozesseffizienz zu erzeugen. Es sind sieben Schritte erforderlich, um den idealen Rekristallisationsprozess zu entwerfen. Dieser reicht von der Auswahl des richtigen Lösungsmittels bis zum Erhalt eines trockenen Kristallprodukts. Dieser Rekristallisationsleitfaden erklärt Schritt für Schritt, wie ein Rekristallisationsprozess entwickelt wird. Es wird erläutert, welche Informationen auf welcher Ebene der Rekristallisation erforderlich sind und wie wesentliche Prozessparameter gesteuert werden können.
Die Bausteine der Kristallisation
Löslichkeitskurven werden häufig eingesetzt, um das Verhältnis von Löslichkeit, Temperatur und Lösungsmittelart darzustellen. Durch Auftragen der Temperatur gegen die Löslichkeit können Wissenschaftler den Parameterraum erstellen, den sie zur Entwicklung des gewünschten Kristallisationsprozesses benötigen. Sobald ein geeignetes Lösungsmittel ausgewählt ist, wird die Löslichkeitskurve zu einem wichtigen Instrument für die Entwicklung eines effizienten Kristallisationsprozesses.
Die treibende Kraft für Keimbildung und Wachstum von Kristallen
Wissenschaftler und Ingenieure können Kristallisationsprozesse kontrollieren, indem sie den Grad der Übersättigung während des Prozesses vorsichtig anpassen. Die Übersättigung ist die treibende Kraft für die Keimbildung und das Wachstum der Kristallisation und bestimmt schliesslich die finale Kristallgrössenverteilung.
Verbesserung der Kristallisation mittels Inline-Messung der Partikelgrösse und -form sowie der Anzahl
In-Process sondenbasierte Technologien werden eingesetzt, um Partikelgrössen und Formänderungen bei voller Konzentration ohne erforderliche Verdünnung oder Aufbereitung nachzuverfolgen. Durch die Verfolgung der Rate und des Änderungsgrades von Partikeln und Kristallen in Echtzeit können die korrekten Prozessparameter für die Kristallisationsleistung optimiert werden.
Design und Optimierung eines Seeding-Protokolls für eine verbesserte Batch-Konsistenz
Das Impfen ist einer der kritischsten Schritte bei der Optimierung des Kristallisationsverhaltens. Bei der Entwicklung einer Impfstrategie sind zahlreiche Parameter zu berücksichtigen, z. B. die Impfkristallgröße, Impfmenge (Masse) und Temperatur bei der Zugabe der Impfung. Diese Parameter werden in der Regel gemäß der Prozesskinetik und den gewünschten abschließenden Partikeleigenschaften optimiert und müssen während des Scale-Ups und Technologietransfers konsistent bleiben.
Erkennung und Vermeidung von Ausölen (Flüssig-Flüssig-Phasentrennung)
Die Flüssig-Flüssig-Phasentrennung, auch Ausölen genannt, ist ein häufig schwierig zu erkennender Partikelmechanismus, der bei Kristallisationsprozessen auftreten kann. Erfahren Sie mehr.
Wie durch Lösungsmittelzugabe die Kristallgrösse und -anzahl kontrolliert werden kann
Bei einer Anti-Lösungsmittel-Kristallisation wirken sich die Lösungsmittelzugaberate, der Zugabeort und die Mischung auf die lokale Übersättigung in einem Gefäss oder einer Pipeline aus. Wissenschaftler und Ingenieure ändern die Kristallgrösse und -anzahl durch Anpassung des Anti-Lösungsmittelzugabeprotokolls und des Übersättigungsniveaus.
Übersättigungskontrolle zur Optimierung von Kristallgröße und -form
Das Abkühlprofil hat einen grossen Einfluss auf die Übersättigung und die Kristallisationskinetik. Die Prozesstemperatur ist optimiert, um die Oberfläche der Kristalle für ein optimales Wachstum gegenüber der Keimbildung anzupassen.Modernste Techniken bieten eine Temperaturregelung zur Änderung der Übersättigung und der Kristallgröße und -form.
Skalierung von Rühr-, Dosier- und Kristallisationsverfahren
Eine veränderte Skalierung oder wechselnde Mischbedingungen in einem Kristallisator können sich direkt auf die Kinetik des Kristallisationsverfahrens und die Endgröße der Kristalle auswirken. Die Auswirkungen der Wärme- und Massenübertragung spielen eine erheblich Rolle für Kühl- und Anti-Solventien-Systeme, bei denen Temperatur- und Konzentrationsgradienten zu einer Inhomogenität im vorwiegenden Übersättigungsniveau führen können.
Strukturierte, geordnete Gitter für häufig komplexe Makromoleküle erzeugen
Die Proteinkristallisation ist der Vorgang beziehungsweise die Methode zur Erzeugung strukturierter, geordneter Gitter für häufig komplexe Makromoleküle.
Gewinnung von Laktose mit hoher Ausbeute und skalierbarem Prozess
Die Laktosekristallisation ist ein industrielles Verfahren zur Abtrennung von Laktose aus Molkelösungen durch kontrollierte Kristallisation.
Übersättigung erzeugen und das endgültige Kristallprodukt bestimmen
Ein gut durchdachter batch kristallisation prozess kann erfolgreich in den Produktionsmaßstab skaliert werden und liefert die gewünschte Kristallgrößenverteilung, Ausbeute, Form und Reinheit. Die Optimierung der batch kristallisation erfordert eine angemessene Kontrolle der Temperatur des Kristallisators (oder der Lösungsmittelzusammensetzung).
Echtzeit-Überwachung für Modellierung und Kontrolle
Die kontinuierliche kristallisation wird durch Fortschritte in der Prozessmodellierung und im Design von Kristallisatoren ermöglicht, die die Kristallgrößenverteilung in Echtzeit durch direkte Überwachung der Kristallpopulation steuern.
Improve Crystallization Experiments with Precise Control
The MSMPR (Mixed Suspension Mixed Product Removal) crystallizer is a type of crystallizer used in industrial processes to produce high-purity crystals.
Polymorphie ist ein häufiges Phänomen vieler kristalliner Feststoffe in der Pharma- und feinchemischen Industrie. Wissenschaftler kristallisieren bewusst ein gewünschtes Polymorph, um die Eigenschaften bei der Isolierung zu verbessern, Herausforderungen bei nachgelagerten Prozessen zu überwinden, die Bioverfügbarkeit zu erhöhen oder Patentkonflikte zu vermeiden. Durch die Identifikation polymorpher und morphologischer Transformationen in situ und in Echtzeit werden unerwartete Prozessprobleme, nicht konforme Produkte und kostspielige Wiederaufbereitungen von Material vermieden.
Wissenschaftler rekristallisieren hochwertige chemische Verbindungen, um ein Kristallprodukt mit den gewünschten physikalischen Eigenschaften bei optimaler Prozesseffizienz zu erzeugen. Es sind sieben Schritte erforderlich, um den idealen Rekristallisationsprozess zu entwerfen. Dieser reicht von der Auswahl des richtigen Lösungsmittels bis zum Erhalt eines trockenen Kristallprodukts. Dieser Rekristallisationsleitfaden erklärt Schritt für Schritt, wie ein Rekristallisationsprozess entwickelt wird. Es wird erläutert, welche Informationen auf welcher Ebene der Rekristallisation erforderlich sind und wie wesentliche Prozessparameter gesteuert werden können.
Löslichkeitskurven werden häufig eingesetzt, um das Verhältnis von Löslichkeit, Temperatur und Lösungsmittelart darzustellen. Durch Auftragen der Temperatur gegen die Löslichkeit können Wissenschaftler den Parameterraum erstellen, den sie zur Entwicklung des gewünschten Kristallisationsprozesses benötigen. Sobald ein geeignetes Lösungsmittel ausgewählt ist, wird die Löslichkeitskurve zu einem wichtigen Instrument für die Entwicklung eines effizienten Kristallisationsprozesses.
Wissenschaftler und Ingenieure können Kristallisationsprozesse kontrollieren, indem sie den Grad der Übersättigung während des Prozesses vorsichtig anpassen. Die Übersättigung ist die treibende Kraft für die Keimbildung und das Wachstum der Kristallisation und bestimmt schliesslich die finale Kristallgrössenverteilung.
In-Process sondenbasierte Technologien werden eingesetzt, um Partikelgrössen und Formänderungen bei voller Konzentration ohne erforderliche Verdünnung oder Aufbereitung nachzuverfolgen. Durch die Verfolgung der Rate und des Änderungsgrades von Partikeln und Kristallen in Echtzeit können die korrekten Prozessparameter für die Kristallisationsleistung optimiert werden.
Das Impfen ist einer der kritischsten Schritte bei der Optimierung des Kristallisationsverhaltens. Bei der Entwicklung einer Impfstrategie sind zahlreiche Parameter zu berücksichtigen, z. B. die Impfkristallgröße, Impfmenge (Masse) und Temperatur bei der Zugabe der Impfung. Diese Parameter werden in der Regel gemäß der Prozesskinetik und den gewünschten abschließenden Partikeleigenschaften optimiert und müssen während des Scale-Ups und Technologietransfers konsistent bleiben.
Bei einer Anti-Lösungsmittel-Kristallisation wirken sich die Lösungsmittelzugaberate, der Zugabeort und die Mischung auf die lokale Übersättigung in einem Gefäss oder einer Pipeline aus. Wissenschaftler und Ingenieure ändern die Kristallgrösse und -anzahl durch Anpassung des Anti-Lösungsmittelzugabeprotokolls und des Übersättigungsniveaus.
Das Abkühlprofil hat einen grossen Einfluss auf die Übersättigung und die Kristallisationskinetik. Die Prozesstemperatur ist optimiert, um die Oberfläche der Kristalle für ein optimales Wachstum gegenüber der Keimbildung anzupassen.Modernste Techniken bieten eine Temperaturregelung zur Änderung der Übersättigung und der Kristallgröße und -form.
Eine veränderte Skalierung oder wechselnde Mischbedingungen in einem Kristallisator können sich direkt auf die Kinetik des Kristallisationsverfahrens und die Endgröße der Kristalle auswirken. Die Auswirkungen der Wärme- und Massenübertragung spielen eine erheblich Rolle für Kühl- und Anti-Solventien-Systeme, bei denen Temperatur- und Konzentrationsgradienten zu einer Inhomogenität im vorwiegenden Übersättigungsniveau führen können.
Ein gut durchdachter batch kristallisation prozess kann erfolgreich in den Produktionsmaßstab skaliert werden und liefert die gewünschte Kristallgrößenverteilung, Ausbeute, Form und Reinheit. Die Optimierung der batch kristallisation erfordert eine angemessene Kontrolle der Temperatur des Kristallisators (oder der Lösungsmittelzusammensetzung).
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Veröffentlichungen zur Temperaturregelung bei der Kristallisation
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