Leitfaden zur Kristallisationsentwicklung
Überwachung der Zugabegeschwindigkeiten
Mit In-situ-Übersättigungsprofiling
Übersättigung entsteht durch Verringern der Löslichkeit des Produkts in einer Lösung, in der Regel durch Abkühlen oder durch das Hinzufügen eines Anti-Lösungsmittels. Die Geschwindigkeit, mit der eine Lösung abgekühlt oder ein Anti-Lösungsmittel hinzugefügt wird, wirkt sich direkt auf das Übersättigungsniveau aus.
In diesem Beispiel werden untersättigte Lösungen von Benzoesäure in Ethanol-Wasser-Mischungen vorbereitet und es wird Wasser hinzugegeben. Dies erfolgt mit einer festen Geschwindigkeit von 0,1 g/s beziehungsweise 0,2 g/s bei einer konstanten Temperatur von 25 °C. Die Konzentration der Reaktionslösung wird in Echtzeit mithilfe von In-situ-FTIR-Spektroskopie gemessen. In der Abbildung rechts ist die Löslichkeitskurve für Benzoesäure in Ethanol-Wasser-Mischungen mit Übersättigungsprofilen für jeden Versuch dargestellt. Das Übersättigungsprofil zeigt, dass die Lösung im untersättigten Bereich beginnt. Wenn Wasser hinzugefügt wird, geht der Prozess über die Löslichkeitskurve in den übersättigten Bereich über. Die Konzentration in der Lösung nimmt mit der Kristallkeimbildung ab und verläuft eng an der Löslichkeitskurve. Am Ende der Anti-Lösungsmittelzugabeperiode fällt die Konzentration auf die Löslichkeitskurve ab. Wenn das Anti-Lösungsmittel schneller hinzugefügt wird, ist das Übersättigungsniveau während des Prozesses höher, und zwar aufgrund der Ansammlung, die durch Kristallwachstum und Keimbildung nicht schnell genug abgebaut werden kann.
Optimieren Sie Prozessparameter
Zur Kontrolle der Übersättigung und Grösse
In diesem Versuch werden sowohl Kristallgrösse als auch -form durch eine Änderung der Prozessparameter und Übersättigung beeinflusst. Bilder, die am Ende jedes Versuchs mit der PVM-Technologie (ParticleView) aufgenommen wurden, veranschaulichen diesen Aspekt (siehe rechts). Die langsame Zugabegeschwindigkeit ergibt große, wohlgeformte und längliche Platten, während die schnelle Zugabegeschwindigkeit feine Nadeln ergibt, die leicht agglomerieren. Dieses Resultat verdeutlicht, dass durch die Änderung der Übersättigung in einem Kristallisationssystem die Kristallgrösse, -form und der Agglomerisationsgrad modifiziert werden können. Dies zeigt zudem, wie wichtig es ist, das bestehende Übersättigungsniveau zu verstehen und zu kontrollieren.
Dieses einfache Beispiel veranschaulicht ein wichtiges Prinzip:
- Für die Erzeugung großer Kristalle muss die Übersättigung langsam herbeigeführt werden
- Zur Herstellung kleiner Kristalle muss die Übersättigung schnell herbeigeführt werden
Herausforderungen bei der Übersättigung
Reinheit und Scale-up
Die Steuerung der Anti-Lösungsmittelzugaberate zur Kontrolle der Kristallgrösse ist allgemein bekannt und in soliden wissenschaftlichen Grundsätzen festgehalten. Allerdings ist eine effektive und evidenzbasierte Kristallisationsprozessentwicklung und -verbesserung detaillierter. Beispielsweise kann eine zu schnelle Erzeugung von Übersättigung zur Entstehung unerwünschter Verunreinigungen in Form von vorübergehenden Ölphasen (a) oder unerwünschten polymorphen Formen (b) führen. Weiterhin können bei der Erzeugung großer Kristalle nicht immer Abstriche bei der Zykluszeit gemacht werden, sodass extrem langsame Abkühl- oder Anti-Lösungsmittelzugaberaten nicht möglich sind.
Optimieren der Kristallisation durch Übersättigungskontrolle
Es wird eine Methode vorgestellt, die den kalibrierfreien Einsatz von in situ ATF-FTIR-Spektren für die Produktion und Kontrolle qualitativer Übersättigungs-Verläufe ermöglicht.
Technologien zur Überwachung, Optimierung und Steuerung
Kristallisationsgrundverfahren bieten die einzigartige Möglichkeit, gezielt eine optimierte Kristallgrösse und Formverteilung zu kontrollieren, um:
- die Filtrations- und Trocknungsdauer zu verkürzen
- Lagerungs-, Transport- und Haltbarkeitsprobleme zu vermeiden
- einen konsistenten und wiederholbaren Prozess bei niedrigeren Kosten sicherzustellen
Applikationen
Anwendungen für die Anti-Lösungsmittelzugabe bei Übersättigung
Grundlegendes zu Polymorphie und den Auswirkungen von Prozessparametern
Polymorphie ist ein häufiges Phänomen vieler kristalliner Feststoffe in der Pharma- und feinchemischen Industrie. Wissenschaftler kristallisieren bewusst ein gewünschtes Polymorph, um die Eigenschaften bei der Isolierung zu verbessern, Herausforderungen bei nachgelagerten Prozessen zu überwinden, die Bioverfügbarkeit zu erhöhen oder Patentkonflikte zu vermeiden. Durch die Identifikation polymorpher und morphologischer Transformationen in situ und in Echtzeit werden unerwartete Prozessprobleme, nicht konforme Produkte und kostspielige Wiederaufbereitungen von Material vermieden.
Optimierung von Kristalleigenschaften und der Prozessleistung
Wissenschaftler rekristallisieren hochwertige chemische Verbindungen, um ein Kristallprodukt mit den gewünschten physikalischen Eigenschaften bei optimaler Prozesseffizienz zu erzeugen. Es sind sieben Schritte erforderlich, um den idealen Rekristallisationsprozess zu entwerfen. Dieser reicht von der Auswahl des richtigen Lösungsmittels bis zum Erhalt eines trockenen Kristallprodukts. Dieser Rekristallisationsleitfaden erklärt Schritt für Schritt, wie ein Rekristallisationsprozess entwickelt wird. Es wird erläutert, welche Informationen auf welcher Ebene der Rekristallisation erforderlich sind und wie wesentliche Prozessparameter gesteuert werden können.
Die Bausteine der Kristallisation
Löslichkeitskurven werden häufig eingesetzt, um das Verhältnis von Löslichkeit, Temperatur und Lösungsmittelart darzustellen. Durch Auftragen der Temperatur gegen die Löslichkeit können Wissenschaftler den Parameterraum erstellen, den sie zur Entwicklung des gewünschten Kristallisationsprozesses benötigen. Sobald ein geeignetes Lösungsmittel ausgewählt ist, wird die Löslichkeitskurve zu einem wichtigen Instrument für die Entwicklung eines effizienten Kristallisationsprozesses.
Die treibende Kraft für Keimbildung und Wachstum von Kristallen
Wissenschaftler und Ingenieure können Kristallisationsprozesse kontrollieren, indem sie den Grad der Übersättigung während des Prozesses vorsichtig anpassen. Die Übersättigung ist die treibende Kraft für die Keimbildung und das Wachstum der Kristallisation und bestimmt schliesslich die finale Kristallgrössenverteilung.
Verbesserung der Kristallisation mittels Inline-Messung der Partikelgrösse und -form sowie der Anzahl
In-Process sondenbasierte Technologien werden eingesetzt, um Partikelgrössen und Formänderungen bei voller Konzentration ohne erforderliche Verdünnung oder Aufbereitung nachzuverfolgen. Durch die Verfolgung der Rate und des Änderungsgrades von Partikeln und Kristallen in Echtzeit können die korrekten Prozessparameter für die Kristallisationsleistung optimiert werden.
Design und Optimierung eines Seeding-Protokolls für eine verbesserte Batch-Konsistenz
Das Impfen ist einer der kritischsten Schritte bei der Optimierung des Kristallisationsverhaltens. Bei der Entwicklung einer Impfstrategie sind zahlreiche Parameter zu berücksichtigen, z. B. die Impfkristallgröße, Impfmenge (Masse) und Temperatur bei der Zugabe der Impfung. Diese Parameter werden in der Regel gemäß der Prozesskinetik und den gewünschten abschließenden Partikeleigenschaften optimiert und müssen während des Scale-Ups und Technologietransfers konsistent bleiben.
Erkennung und Vermeidung von Ausölen (Flüssig-Flüssig-Phasentrennung)
Die Flüssig-Flüssig-Phasentrennung, auch Ausölen genannt, ist ein häufig schwierig zu erkennender Partikelmechanismus, der bei Kristallisationsprozessen auftreten kann. Erfahren Sie mehr.
Wie durch Lösungsmittelzugabe die Kristallgrösse und -anzahl kontrolliert werden kann
Bei einer Anti-Lösungsmittel-Kristallisation wirken sich die Lösungsmittelzugaberate, der Zugabeort und die Mischung auf die lokale Übersättigung in einem Gefäss oder einer Pipeline aus. Wissenschaftler und Ingenieure ändern die Kristallgrösse und -anzahl durch Anpassung des Anti-Lösungsmittelzugabeprotokolls und des Übersättigungsniveaus.
Übersättigungskontrolle zur Optimierung von Kristallgröße und -form
Das Abkühlprofil hat einen grossen Einfluss auf die Übersättigung und die Kristallisationskinetik. Die Prozesstemperatur ist optimiert, um die Oberfläche der Kristalle für ein optimales Wachstum gegenüber der Keimbildung anzupassen.Modernste Techniken bieten eine Temperaturregelung zur Änderung der Übersättigung und der Kristallgröße und -form.
Skalierung von Rühr-, Dosier- und Kristallisationsverfahren
Eine veränderte Skalierung oder wechselnde Mischbedingungen in einem Kristallisator können sich direkt auf die Kinetik des Kristallisationsverfahrens und die Endgröße der Kristalle auswirken. Die Auswirkungen der Wärme- und Massenübertragung spielen eine erheblich Rolle für Kühl- und Anti-Solventien-Systeme, bei denen Temperatur- und Konzentrationsgradienten zu einer Inhomogenität im vorwiegenden Übersättigungsniveau führen können.
Strukturierte, geordnete Gitter für häufig komplexe Makromoleküle erzeugen
Die Proteinkristallisation ist der Vorgang beziehungsweise die Methode zur Erzeugung strukturierter, geordneter Gitter für häufig komplexe Makromoleküle.
Gewinnung von Laktose mit hoher Ausbeute und skalierbarem Prozess
Die Laktosekristallisation ist ein industrielles Verfahren zur Abtrennung von Laktose aus Molkelösungen durch kontrollierte Kristallisation.
Übersättigung erzeugen und das endgültige Kristallprodukt bestimmen
Ein gut durchdachter batch kristallisation prozess kann erfolgreich in den Produktionsmaßstab skaliert werden und liefert die gewünschte Kristallgrößenverteilung, Ausbeute, Form und Reinheit. Die Optimierung der batch kristallisation erfordert eine angemessene Kontrolle der Temperatur des Kristallisators (oder der Lösungsmittelzusammensetzung).
Echtzeit-Überwachung für Modellierung und Kontrolle
Die kontinuierliche kristallisation wird durch Fortschritte in der Prozessmodellierung und im Design von Kristallisatoren ermöglicht, die die Kristallgrößenverteilung in Echtzeit durch direkte Überwachung der Kristallpopulation steuern.
Improve Crystallization Experiments with Precise Control
The MSMPR (Mixed Suspension Mixed Product Removal) crystallizer is a type of crystallizer used in industrial processes to produce high-purity crystals.
Polymorphie ist ein häufiges Phänomen vieler kristalliner Feststoffe in der Pharma- und feinchemischen Industrie. Wissenschaftler kristallisieren bewusst ein gewünschtes Polymorph, um die Eigenschaften bei der Isolierung zu verbessern, Herausforderungen bei nachgelagerten Prozessen zu überwinden, die Bioverfügbarkeit zu erhöhen oder Patentkonflikte zu vermeiden. Durch die Identifikation polymorpher und morphologischer Transformationen in situ und in Echtzeit werden unerwartete Prozessprobleme, nicht konforme Produkte und kostspielige Wiederaufbereitungen von Material vermieden.
Wissenschaftler rekristallisieren hochwertige chemische Verbindungen, um ein Kristallprodukt mit den gewünschten physikalischen Eigenschaften bei optimaler Prozesseffizienz zu erzeugen. Es sind sieben Schritte erforderlich, um den idealen Rekristallisationsprozess zu entwerfen. Dieser reicht von der Auswahl des richtigen Lösungsmittels bis zum Erhalt eines trockenen Kristallprodukts. Dieser Rekristallisationsleitfaden erklärt Schritt für Schritt, wie ein Rekristallisationsprozess entwickelt wird. Es wird erläutert, welche Informationen auf welcher Ebene der Rekristallisation erforderlich sind und wie wesentliche Prozessparameter gesteuert werden können.
Löslichkeitskurven werden häufig eingesetzt, um das Verhältnis von Löslichkeit, Temperatur und Lösungsmittelart darzustellen. Durch Auftragen der Temperatur gegen die Löslichkeit können Wissenschaftler den Parameterraum erstellen, den sie zur Entwicklung des gewünschten Kristallisationsprozesses benötigen. Sobald ein geeignetes Lösungsmittel ausgewählt ist, wird die Löslichkeitskurve zu einem wichtigen Instrument für die Entwicklung eines effizienten Kristallisationsprozesses.
Wissenschaftler und Ingenieure können Kristallisationsprozesse kontrollieren, indem sie den Grad der Übersättigung während des Prozesses vorsichtig anpassen. Die Übersättigung ist die treibende Kraft für die Keimbildung und das Wachstum der Kristallisation und bestimmt schliesslich die finale Kristallgrössenverteilung.
In-Process sondenbasierte Technologien werden eingesetzt, um Partikelgrössen und Formänderungen bei voller Konzentration ohne erforderliche Verdünnung oder Aufbereitung nachzuverfolgen. Durch die Verfolgung der Rate und des Änderungsgrades von Partikeln und Kristallen in Echtzeit können die korrekten Prozessparameter für die Kristallisationsleistung optimiert werden.
Das Impfen ist einer der kritischsten Schritte bei der Optimierung des Kristallisationsverhaltens. Bei der Entwicklung einer Impfstrategie sind zahlreiche Parameter zu berücksichtigen, z. B. die Impfkristallgröße, Impfmenge (Masse) und Temperatur bei der Zugabe der Impfung. Diese Parameter werden in der Regel gemäß der Prozesskinetik und den gewünschten abschließenden Partikeleigenschaften optimiert und müssen während des Scale-Ups und Technologietransfers konsistent bleiben.
Bei einer Anti-Lösungsmittel-Kristallisation wirken sich die Lösungsmittelzugaberate, der Zugabeort und die Mischung auf die lokale Übersättigung in einem Gefäss oder einer Pipeline aus. Wissenschaftler und Ingenieure ändern die Kristallgrösse und -anzahl durch Anpassung des Anti-Lösungsmittelzugabeprotokolls und des Übersättigungsniveaus.
Das Abkühlprofil hat einen grossen Einfluss auf die Übersättigung und die Kristallisationskinetik. Die Prozesstemperatur ist optimiert, um die Oberfläche der Kristalle für ein optimales Wachstum gegenüber der Keimbildung anzupassen.Modernste Techniken bieten eine Temperaturregelung zur Änderung der Übersättigung und der Kristallgröße und -form.
Eine veränderte Skalierung oder wechselnde Mischbedingungen in einem Kristallisator können sich direkt auf die Kinetik des Kristallisationsverfahrens und die Endgröße der Kristalle auswirken. Die Auswirkungen der Wärme- und Massenübertragung spielen eine erheblich Rolle für Kühl- und Anti-Solventien-Systeme, bei denen Temperatur- und Konzentrationsgradienten zu einer Inhomogenität im vorwiegenden Übersättigungsniveau führen können.
Ein gut durchdachter batch kristallisation prozess kann erfolgreich in den Produktionsmaßstab skaliert werden und liefert die gewünschte Kristallgrößenverteilung, Ausbeute, Form und Reinheit. Die Optimierung der batch kristallisation erfordert eine angemessene Kontrolle der Temperatur des Kristallisators (oder der Lösungsmittelzusammensetzung).
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