Leitfaden zur Kristallisationsentwicklung
Definition von Übersättigung
Die treibende Kraft
Wissenschaftler können Kristallisationsprozesse kontrollieren, indem sie den vorherrschenden Grad der Übersättigung während des Prozesses vorsichtig anpassen. Wenn eine gesättigte Lösung gekühlt wird, kommt das System in einen metastabilen Bereich, in dem die Lösung übersättigt wird, d. h. es befindet sich mehr gelöste Substanz in der Lösung, als die Löslichkeitskurve angibt. Bei fortschreitender Kühlung wird eine bestimmte Temperatur erreicht, bei der Kristallkeimbildung auftritt, die metastabile Grenze.
Sobald die metastabile Grenze erreicht ist und die Kristallisation beginnt, wird die Übersättigung abgebaut, und die Konzentration der flüssigen Phase erreicht schliesslich auf der Löslichkeitskurve ein Gleichgewicht.
Warum ist Übersättigung wichtig?
Da Übersättigung die treibende Kraft für die Keimbildung und das Wachstum der Kristallisation ist und schliesslich die finale Kristallgrössenverteilung bestimmt, ist ein Verständnis für das Konzept der Übersättigung von grosser Bedeutung.
Die Keimbildung ist der Ursprung neuer Kristallkeime – entweder spontan aus der Lösung (primäre Keimbildung) oder bei vorhandenen Kristallen (sekundäre Keimbildung). Beim Kristallwachstum handelt es sich um eine Steigerung der Grösse (oder genauer gesagt der „charakteristischen Länge“) von Kristallen, wenn gelöste Substanzen in der Lösung abgebaut werden. Das Verhältnis zwischen Übersättigung, Keimbildung und Wachstum wird durch einen bekannten Satz aus (vereinfachten) Gleichungen definiert, der zuerst von Nyvlt zusammengefasst wurde (Journal of Crystal Growth, Volumes 3–4, 1968, Seiten 377-383)
Kristallkeimbildung und Wachstum
Für organische Kristallisationssysteme liegt der Exponent des Wachstums (g) in der Regel zwischen 1 und 2, und der Exponent der Keimbildung (b) in der Regel zwischen 5 und 10. Werden diese Gleichungen für einen theoretischen organischen Kristallisationsprozess grafisch dargestellt, wird die Bedeutung der Übersättigung deutlich. Bei geringer Übersättigung können die Kristalle schneller wachsen, als sie Keime bilden, was zu grösseren Kristallen führt. Jedoch dominiert die Kristallkeimbildung bei höherer Übersättigung das Kristallwachstum, was zu kleineren Kristallen führt. In der Abbildung rechts, in der die Übersättigung mit Keimbildung, Wachstum und Kristallgrösse ins Verhältnis gesetzt wird, wird klar dargestellt, dass die Kontrolle der Übersättigung bei der Bildung von Kristallen von gewünschter Grösse und mit der gewünschten Verteilung von grösster Bedeutung ist.
Moderne Techniken wie ReactIR, die hier von Barett et. al. beschrieben werden (Chemical Engineering Research and Design, Volume 88, Issue 8, August 2010, Seiten 1108-1119), ermöglichen eine schnelle und einfache Entwicklung von Löslichkeitsverläufen und die Bestimmung des kontinuierlich zu überwachenden vorherrschenden Übersättigungsgrad während eines Kristallisationsexperiments. Schnellere Kühlungsraten führen zu einer Keimbildung bei niedrigeren Temperaturen und dem höchsten Übersättigungsgrad während des Prozesses. Eine sehr langsame Abkühlung führt zu einer höheren Keimbildungstemperatur und niedriger Übersättigung während des Prozesses. Eine einstündige kubische Abkühlung (zunächst langsam und zum Schluss schnell) zeichnet sich durch eine Übersättigung aus, die durchgängig einen mittleren Grad hat. Der Einfluss verschiedener Übersättigungsgrade auf die Kristallgrösse und Formverteilung kann durch den Vergleich der ParticleView (ein sondenbasiertes Echtzeitmikroskop)-Bilder der einzelnen Experimente klar beobachtet werden. Eine höhere Übersättigung führt zu den kleinsten Kristallen, da die Keimbildung gegenüber dem Wachstum begünstigt wird.
Fallstudien zu Überwachung und Kontrolle
Mithilfe experimenteller Daten wurde bei der Übersättigungsüberwachung und der Schätzung der Kristallisationskinetik viel erreicht. Die Vorgehensweise wurde erweitert, damit eine modellbasierte Kontrolle der Kristallisationsprozesse möglich ist.
Technologien zur Überwachung, Optimierung und Steuerung
Kristallisationsgrundverfahren bieten die einzigartige Möglichkeit, gezielt eine optimierte Kristallgrösse und Formverteilung zu kontrollieren. Hierdurch können Filtrations- und Trockenzeiten dramatisch reduziert, Lager- und Transportbedarf sowie Haltbarkeitsprobleme beseitigt und ein konsistenter und wiederholbarer Prozess zu niedrigeren Kosten gewährleistet werden.
Überwachung und Steuerung von Übersättigung
Dieses Poster beschreibt den Einsatz von kalibrierfreien Methoden, bei denen die Temperatur während der Abkühlung der Kristallisation automatisch in einem Wasser/IPA-Lösungsmittel kontrolliert wird, um ein gleichbleibendes Niveau der Übersättigung beizubehalten.
Optimieren der Kristallisation durch Übersättigungskontrolle
Es wird eine Methode vorgestellt, die den kalibrierfreien Einsatz von in situ ATF-FTIR-Spektren für die Produktion und Kontrolle qualitativer Übersättigungs-Verläufe ermöglicht.
Leitfaden zur effektiven Prozessentwicklung
In dieser Reihe an White Papern werden grundlegende und fortschrittliche Strategien zur Optimierung der Kristallgrösse und Formverteilung erläutert.
Applikationen
Anwendungen zur treibenden Kraft für die Keimbildung und das Wachstum von Kristallen
Grundlegendes zu Polymorphie und den Auswirkungen von Prozessparametern
Polymorphie ist ein häufiges Phänomen vieler kristalliner Feststoffe in der Pharma- und feinchemischen Industrie. Wissenschaftler kristallisieren bewusst ein gewünschtes Polymorph, um die Eigenschaften bei der Isolierung zu verbessern, Herausforderungen bei nachgelagerten Prozessen zu überwinden, die Bioverfügbarkeit zu erhöhen oder Patentkonflikte zu vermeiden. Durch die Identifikation polymorpher und morphologischer Transformationen in situ und in Echtzeit werden unerwartete Prozessprobleme, nicht konforme Produkte und kostspielige Wiederaufbereitungen von Material vermieden.
Optimierung von Kristalleigenschaften und der Prozessleistung
Wissenschaftler rekristallisieren hochwertige chemische Verbindungen, um ein Kristallprodukt mit den gewünschten physikalischen Eigenschaften bei optimaler Prozesseffizienz zu erzeugen. Es sind sieben Schritte erforderlich, um den idealen Rekristallisationsprozess zu entwerfen. Dieser reicht von der Auswahl des richtigen Lösungsmittels bis zum Erhalt eines trockenen Kristallprodukts. Dieser Rekristallisationsleitfaden erklärt Schritt für Schritt, wie ein Rekristallisationsprozess entwickelt wird. Es wird erläutert, welche Informationen auf welcher Ebene der Rekristallisation erforderlich sind und wie wesentliche Prozessparameter gesteuert werden können.
Die Bausteine der Kristallisation
Löslichkeitskurven werden häufig eingesetzt, um das Verhältnis von Löslichkeit, Temperatur und Lösungsmittelart darzustellen. Durch Auftragen der Temperatur gegen die Löslichkeit können Wissenschaftler den Parameterraum erstellen, den sie zur Entwicklung des gewünschten Kristallisationsprozesses benötigen. Sobald ein geeignetes Lösungsmittel ausgewählt ist, wird die Löslichkeitskurve zu einem wichtigen Instrument für die Entwicklung eines effizienten Kristallisationsprozesses.
Die treibende Kraft für Keimbildung und Wachstum von Kristallen
Wissenschaftler und Ingenieure können Kristallisationsprozesse kontrollieren, indem sie den Grad der Übersättigung während des Prozesses vorsichtig anpassen. Die Übersättigung ist die treibende Kraft für die Keimbildung und das Wachstum der Kristallisation und bestimmt schliesslich die finale Kristallgrössenverteilung.
Verbesserung der Kristallisation mittels Inline-Messung der Partikelgrösse und -form sowie der Anzahl
In-Process sondenbasierte Technologien werden eingesetzt, um Partikelgrössen und Formänderungen bei voller Konzentration ohne erforderliche Verdünnung oder Aufbereitung nachzuverfolgen. Durch die Verfolgung der Rate und des Änderungsgrades von Partikeln und Kristallen in Echtzeit können die korrekten Prozessparameter für die Kristallisationsleistung optimiert werden.
Design und Optimierung eines Seeding-Protokolls für eine verbesserte Batch-Konsistenz
Das Impfen ist einer der kritischsten Schritte bei der Optimierung des Kristallisationsverhaltens. Bei der Entwicklung einer Impfstrategie sind zahlreiche Parameter zu berücksichtigen, z. B. die Impfkristallgröße, Impfmenge (Masse) und Temperatur bei der Zugabe der Impfung. Diese Parameter werden in der Regel gemäß der Prozesskinetik und den gewünschten abschließenden Partikeleigenschaften optimiert und müssen während des Scale-Ups und Technologietransfers konsistent bleiben.
Erkennung und Vermeidung von Ausölen (Flüssig-Flüssig-Phasentrennung)
Die Flüssig-Flüssig-Phasentrennung, auch Ausölen genannt, ist ein häufig schwierig zu erkennender Partikelmechanismus, der bei Kristallisationsprozessen auftreten kann. Erfahren Sie mehr.
Wie durch Lösungsmittelzugabe die Kristallgrösse und -anzahl kontrolliert werden kann
Bei einer Anti-Lösungsmittel-Kristallisation wirken sich die Lösungsmittelzugaberate, der Zugabeort und die Mischung auf die lokale Übersättigung in einem Gefäss oder einer Pipeline aus. Wissenschaftler und Ingenieure ändern die Kristallgrösse und -anzahl durch Anpassung des Anti-Lösungsmittelzugabeprotokolls und des Übersättigungsniveaus.
Übersättigungskontrolle zur Optimierung von Kristallgröße und -form
Das Abkühlprofil hat einen grossen Einfluss auf die Übersättigung und die Kristallisationskinetik. Die Prozesstemperatur ist optimiert, um die Oberfläche der Kristalle für ein optimales Wachstum gegenüber der Keimbildung anzupassen.Modernste Techniken bieten eine Temperaturregelung zur Änderung der Übersättigung und der Kristallgröße und -form.
Skalierung von Rühr-, Dosier- und Kristallisationsverfahren
Eine veränderte Skalierung oder wechselnde Mischbedingungen in einem Kristallisator können sich direkt auf die Kinetik des Kristallisationsverfahrens und die Endgröße der Kristalle auswirken. Die Auswirkungen der Wärme- und Massenübertragung spielen eine erheblich Rolle für Kühl- und Anti-Solventien-Systeme, bei denen Temperatur- und Konzentrationsgradienten zu einer Inhomogenität im vorwiegenden Übersättigungsniveau führen können.
Strukturierte, geordnete Gitter für häufig komplexe Makromoleküle erzeugen
Die Proteinkristallisation ist der Vorgang beziehungsweise die Methode zur Erzeugung strukturierter, geordneter Gitter für häufig komplexe Makromoleküle.
Gewinnung von Laktose mit hoher Ausbeute und skalierbarem Prozess
Die Laktosekristallisation ist ein industrielles Verfahren zur Abtrennung von Laktose aus Molkelösungen durch kontrollierte Kristallisation.
Übersättigung erzeugen und das endgültige Kristallprodukt bestimmen
Ein gut durchdachter batch kristallisation prozess kann erfolgreich in den Produktionsmaßstab skaliert werden und liefert die gewünschte Kristallgrößenverteilung, Ausbeute, Form und Reinheit. Die Optimierung der batch kristallisation erfordert eine angemessene Kontrolle der Temperatur des Kristallisators (oder der Lösungsmittelzusammensetzung).
Echtzeit-Überwachung für Modellierung und Kontrolle
Die kontinuierliche kristallisation wird durch Fortschritte in der Prozessmodellierung und im Design von Kristallisatoren ermöglicht, die die Kristallgrößenverteilung in Echtzeit durch direkte Überwachung der Kristallpopulation steuern.
Improve Crystallization Experiments with Precise Control
The MSMPR (Mixed Suspension Mixed Product Removal) crystallizer is a type of crystallizer used in industrial processes to produce high-purity crystals.
Polymorphie ist ein häufiges Phänomen vieler kristalliner Feststoffe in der Pharma- und feinchemischen Industrie. Wissenschaftler kristallisieren bewusst ein gewünschtes Polymorph, um die Eigenschaften bei der Isolierung zu verbessern, Herausforderungen bei nachgelagerten Prozessen zu überwinden, die Bioverfügbarkeit zu erhöhen oder Patentkonflikte zu vermeiden. Durch die Identifikation polymorpher und morphologischer Transformationen in situ und in Echtzeit werden unerwartete Prozessprobleme, nicht konforme Produkte und kostspielige Wiederaufbereitungen von Material vermieden.
Wissenschaftler rekristallisieren hochwertige chemische Verbindungen, um ein Kristallprodukt mit den gewünschten physikalischen Eigenschaften bei optimaler Prozesseffizienz zu erzeugen. Es sind sieben Schritte erforderlich, um den idealen Rekristallisationsprozess zu entwerfen. Dieser reicht von der Auswahl des richtigen Lösungsmittels bis zum Erhalt eines trockenen Kristallprodukts. Dieser Rekristallisationsleitfaden erklärt Schritt für Schritt, wie ein Rekristallisationsprozess entwickelt wird. Es wird erläutert, welche Informationen auf welcher Ebene der Rekristallisation erforderlich sind und wie wesentliche Prozessparameter gesteuert werden können.
Löslichkeitskurven werden häufig eingesetzt, um das Verhältnis von Löslichkeit, Temperatur und Lösungsmittelart darzustellen. Durch Auftragen der Temperatur gegen die Löslichkeit können Wissenschaftler den Parameterraum erstellen, den sie zur Entwicklung des gewünschten Kristallisationsprozesses benötigen. Sobald ein geeignetes Lösungsmittel ausgewählt ist, wird die Löslichkeitskurve zu einem wichtigen Instrument für die Entwicklung eines effizienten Kristallisationsprozesses.
Wissenschaftler und Ingenieure können Kristallisationsprozesse kontrollieren, indem sie den Grad der Übersättigung während des Prozesses vorsichtig anpassen. Die Übersättigung ist die treibende Kraft für die Keimbildung und das Wachstum der Kristallisation und bestimmt schliesslich die finale Kristallgrössenverteilung.
In-Process sondenbasierte Technologien werden eingesetzt, um Partikelgrössen und Formänderungen bei voller Konzentration ohne erforderliche Verdünnung oder Aufbereitung nachzuverfolgen. Durch die Verfolgung der Rate und des Änderungsgrades von Partikeln und Kristallen in Echtzeit können die korrekten Prozessparameter für die Kristallisationsleistung optimiert werden.
Das Impfen ist einer der kritischsten Schritte bei der Optimierung des Kristallisationsverhaltens. Bei der Entwicklung einer Impfstrategie sind zahlreiche Parameter zu berücksichtigen, z. B. die Impfkristallgröße, Impfmenge (Masse) und Temperatur bei der Zugabe der Impfung. Diese Parameter werden in der Regel gemäß der Prozesskinetik und den gewünschten abschließenden Partikeleigenschaften optimiert und müssen während des Scale-Ups und Technologietransfers konsistent bleiben.
Bei einer Anti-Lösungsmittel-Kristallisation wirken sich die Lösungsmittelzugaberate, der Zugabeort und die Mischung auf die lokale Übersättigung in einem Gefäss oder einer Pipeline aus. Wissenschaftler und Ingenieure ändern die Kristallgrösse und -anzahl durch Anpassung des Anti-Lösungsmittelzugabeprotokolls und des Übersättigungsniveaus.
Das Abkühlprofil hat einen grossen Einfluss auf die Übersättigung und die Kristallisationskinetik. Die Prozesstemperatur ist optimiert, um die Oberfläche der Kristalle für ein optimales Wachstum gegenüber der Keimbildung anzupassen.Modernste Techniken bieten eine Temperaturregelung zur Änderung der Übersättigung und der Kristallgröße und -form.
Eine veränderte Skalierung oder wechselnde Mischbedingungen in einem Kristallisator können sich direkt auf die Kinetik des Kristallisationsverfahrens und die Endgröße der Kristalle auswirken. Die Auswirkungen der Wärme- und Massenübertragung spielen eine erheblich Rolle für Kühl- und Anti-Solventien-Systeme, bei denen Temperatur- und Konzentrationsgradienten zu einer Inhomogenität im vorwiegenden Übersättigungsniveau führen können.
Ein gut durchdachter batch kristallisation prozess kann erfolgreich in den Produktionsmaßstab skaliert werden und liefert die gewünschte Kristallgrößenverteilung, Ausbeute, Form und Reinheit. Die Optimierung der batch kristallisation erfordert eine angemessene Kontrolle der Temperatur des Kristallisators (oder der Lösungsmittelzusammensetzung).
Publikationen
Publikationen zur treibenden Kraft für die Keimbildung und das Wachstum von Kristallen
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