Guía para el desarrollo de la cristalización
Prevención de muestreos y de análisis fuera de línea
Obtención de una muestra representativa
El análisis fuera de línea se usa normalmente para determinar la distribución de los cristales al final de un experimento, o bien durante un ciclo de producción. Aunque este enfoque es bastante común, el análisis fuera de línea presenta ciertas limitaciones relevantes para los cristales:
- Los cristales son delicados y cambian con la temperatura, lo que dificulta considerablemente el muestreo representativo y el análisis.
- Muchos sistemas cristalinos son tóxicos y no se prestan bien al muestreo.
- Es difícil tomar las suficientes muestras fuera de línea como para determinar el comportamiento de un proceso como la cristalización, que presenta cambios tan rápidos en el tiempo.
- El tiempo de demora entre el muestreo y el análisis fuera de línea suele ser demasiado largo, especialmente durante la producción, como para poder tomar decisiones relevantes que puedan mejorar la calidad del producto.
Importancia del tamaño y la forma de los cristales
Mejora del producto y del proceso
Estas imágenes de ParticleView ilustran claramente la complejidad del tamaño, la forma y la estructura de varios cristales. Se pueden observar desde grandes y redondas "rocas" hasta preciosas y delicadas "dendritas"; el producto cristalino siempre varía y presenta retos a la hora de llevar a cabo una separación efectiva y una posterior manipulación.
- Los cristales que se observan en la Imagen A se filtrarán, muy probablemente, de forma rápida y constante, ya que las rocas más grandes dejarán mucho espacio para que el filtrado pase con fluidez.
- Las placas planas, como las de la Imagen B, pueden constituir unas de las más difíciles de filtrar. Las placas tienden a apilarse unas encima de las otras, creando una capa de cristales que el filtrado no puede atravesar. Esto conlleva que los tiempos de filtración sean largos y puedan variar, según se realice la descarga de los cristales desde el cristalizador.
- La Imagen C muestra otro caso en el que los tiempos de filtración se podrían alargar, ya que los cristales pequeños taponarán los huecos que dejan los más grandes y dificultarán el paso del filtrado a través del lecho de los cristales. Este problema es bastante común, ya que muchos procesos de cristalización incluyen una fase al final en la que se aplica un enfriamiento rápido o se añade un antidisolvente para aumentar el rendimiento, lo que conlleva una nucleación secundaria excesiva. Además, en muchos casos se aumenta la agitación al final del lote para contribuir con la descarga y esto produce roturas de los cristales.
- La Imagen D es más común de lo que se podría esperar, al menos en sistemas de cristalización orgánica por siembra. Resultaría muy complicado observar una estructura de estas características mediante el uso de un microscopio fuera de línea, ya que se rompería durante el muestreo y la preparación. Sin embargo, ParticleView revela una hermosa estructura dendrítica. Este tipo de dendritas se suelen formar cuando la cristalización se siembra con semillas molidas. Las imperfecciones en la superficie del cristal producen su crecimiento desde estas áreas, así como largas ramas de cristal que crecen desde un núcleo de semillas. Es complicado predecir cómo se filtrará una estructura así, pero lo más probable es que se rompa, lo que dará lugar a tiempos de filtración variables.
Microscopía en tiempo real
Gracias al estudio de los cristales en tiempo real, los científicos pueden estudiar los procesos de forma más detallada y fiable, y de manera periódica. La tecnología ParticleView V19 con PVM permite a los científicos la observación directa de los cristales y las estructuras cristalinas en el proceso, sin tener que tomar ninguna muestra.
De esta manera, se pueden observar los mecanismos de cristalización, como la nucleación, el crecimiento, la rotura y los cambios de forma, bajo condiciones de proceso volubles y dinámicas, de tal manera que se podrán escoger con fiabilidad los parámetros del proceso más adecuados. Un simple patrón basado en imágenes indica cómo el tamaño, la forma y el recuento de cristales complementan las imágenes de alta resolución en tiempo real y permiten identificar e investigar al momento importantes eventos de los procesos.
Caracterización de partículas en el proceso
ParticleTrack con tecnología FBRM realiza un seguimiento de la velocidad y el grado de cambio de los cristales y las estructuras cristalinas, tal y como aparecen de forma natural en el proceso. Así, se obtiene una medición precisa sensible a los cambios de tamaño, forma y recuento de los cristales en tiempo real, bajo condiciones de proceso volubles y dinámicas en unas concentraciones completas del proceso. Esta técnica se aplica como una herramienta estándar durante el desarrollo de la cristalización y es un potente instrumento de control de los procesos en producción cuando se usa para solucionar los problemas de los procesos difíciles y para garantizar la uniformidad de los lotes.
Gracias al uso de ParticleTrack, los científicos podrán:
- estudiar el recuento de cristales en clases de tamaños individuales para optimizar tanto los acabados refinados como los ásperos de la distribución del tamaño de los cristales,
- identificar el origen de un proceso de cristalización llevado a cabo incorrectamente,
- escoger los parámetros del proceso con los valores correctos para un desarrollo óptimo de la cristalización mediante la evidencia basada en procesos,
- control de los procesos para conseguir repetibilidad y uniformidad,
- correlacionar las mediciones en el proceso y el análisis fuera de línea del tamaño de las partículas,
- demostrar la influencia del tamaño y el recuento de los cristales en la calidad del producto y de los procesos,
Medición de reflectancia con haz enfocado (FBRM)
Recuento, tamaño y forma de las partículas en línea
Un sensor ParticleTrack con tecnología FBRM se sumerge en una mezcla abrasiva de flujo o en un sistema de gotas sin necesidad de realizar ninguna dilución. Un láser enfocado escanea la superficie de la ventana del sensor y realiza un seguimiento de las longitudes individuales de las cuerdas: mediciones del tamaño, la forma y el recuento de partículas. Esta medición en tiempo real se presenta como una distribución y las estadísticas (por ejemplo, la media, los recuentos) experimentan tendencias a lo largo del tiempo.
Tecnología para la medición del tamaño de los cristales
Las operaciones unitarias de cristalización ofrecen una oportunidad exclusiva para buscar y controlar una distribución óptima del tamaño y la forma de los cristales. Mediante este proceso se pueden reducir drásticamente los tiempos de filtración y secado, prevenir problemas de almacenamiento, transporte y período de conservación, y asegurar unos procesos constantes y repetibles a un coste más bajo.
Guía para el desarrollo de procesos eficaces
Esta serie de artículos técnicos abarcan estrategias básicas y avanzadas para la optimización de la distribución del tamaño y la forma de los cristales.
Uso del análisis de imágenes para la optimización de la cristalización
Descubra cómo la obtención de las tendencias de los procesos basados en imágenes pueden reducir el tiempo del ciclo de cristalización y mantener una forma y un tamaño del cristal similares.
Siembra de un proceso de cristalización
Este artículo técnico aborda las buenas prácticas para el diseño de una estrategia de siembra y los parámetros que deben considerarse cuando se implanta un protocolo de siembra. Aunque la comprensión de la cristalización ha mejorado durante los últimos treinta años, el paso de la siembra todavía plantea retos.
Aplicaciones
Medición del tamaño, la forma y el recuento de partículas para la mejora de la cristalización
Conozca el polimorfismo y el impacto de los parámetros de proceso
El polimorfismo es un fenómeno común con muchos sólidos cristalinos en la industria farmacéutica y de las sustancias químicas puras. Los científicos cristalizan deliberadamente el polimorfo que desean para mejorar las propiedades de aislamiento, ayudar a superar los desafíos de los procesos posteriores, aumentar la biodisponibilidad o evitar conflictos de patentes. La identificación de las transformaciones polimórficas y morfológicas in situ y en tiempo real elimina las alteraciones inesperadas del proceso, los productos que no cumplen las especificaciones y el costoso reprocesamiento del material.
Optimización de las propiedades de los cristales y del rendimiento de los procesos
Los científicos recristalizan compuestos químicos de alto valor para obtener un producto cristalino con las propiedades físicas deseadas y con una eficiencia de procesos óptima. Se requieren siete pasos para diseñar el proceso de recristalización ideal, desde la elección del disolvente adecuado hasta la obtención de un producto de cristal seco. Esta guía de recristalización explica paso a paso el procedimiento para desarrollar un proceso de recristalización. Explica qué información se requiere en cada etapa de la recristalización y describe cómo controlar los parámetros críticos del proceso.
Elementos constituyentes de la cristalización
Las curvas de solubilidad se suelen usar para ilustrar la relación entre solubilidad, temperatura y tipo de disolvente. Mediante el trazado de la temperatura y la solubilidad, los científicos pueden elaborar el marco necesario para desarrollar el proceso de cristalización deseado. Una vez que se ha escogido un disolvente apropiado, la curva de solubilidad se convierte en una herramienta fundamental para el desarrollo de un proceso de cristalización eficaz.
La fuerza impulsora de la nucleación y el crecimiento de los cristales
Los científicos y los ingenieros obtienen control sobre los procesos de cristalización gracias al detenido ajuste del nivel de supersaturación durante el proceso. La supersaturación es la fuerza impulsora de la nucleación y del crecimiento en la cristalización y, en última instancia, la que dicta la distribución final del tamaño de los cristales.
Mejora de la cristalización mediante la medición en línea del tamaño, la forma y el recuento de partículas
Las tecnologías basadas en sensores en el proceso se aplican para realizar seguimientos de los cambios del tamaño y la forma de las partículas en una concentración completa sin necesidad de dilución o extracción. Los parámetros del proceso con los valores correctos para el rendimiento de la cristalización se pueden optimizar mediante el seguimiento de la velocidad y el grado de cambio de las partículas y los cristales en tiempo real.
Diseño y optimización de protocolos de siembra para aumentar la coherencia de los lotes
Este es uno de los pasos fundamentales para optimizar el comportamiento de la cristalización. Cuando se diseña una estrategia de siembra, se deben tener encuentra algunos parámetros como el tamaño de las semillas, la carga de las semillas (masa) y la temperatura de adición de las semillas. Estos parámetros, por lo general, se optimizan en función de la cinética del proceso y las propiedades que se desea que tengan las partículas finales, y deben permanecer invariables durante el escalado y la transferencia entre tecnologías.
Detección y prevención del aceitado (separación de fases líquido-líquido)
La separación de fases líquido-líquido, o el aceitado, es un mecanismo de partículas a menudo difícil de detectar que puede darse durante los procesos de cristalización. Más información.
Cómo la adición de disolvente puede controlar el tamaño y el recuento de los cristales
En una cristalización con antidisolvente, la tasa de adición de disolvente, la ubicación de la adición y el mezclado afectan a la supersaturación local de un recipiente o tubería. Para modificar el tamaño y el recuento de los cristales, los científicos e ingenieros ajustan el protocolo de adición de antidisolvente y el nivel de supersaturación.
El control de la supersaturación optimiza la forma y el tamaño de los cristales
El perfil de enfriamiento afecta en gran medida a la supersaturación y la cinética de la cristalización. La temperatura del proceso se optimiza para adaptarse al área de superficie de los cristales a fin de conseguir una formación óptima en lugar de nucleación. Las técnicas avanzadas permiten controlar la temperatura para modificar la supersaturación y el tamaño y la forma de los cristales.
Escalado de la agitación, dosificación y cristalización
El cambio de la escala o de las condiciones del mezclado en un cristalizador puede afectar directamente a la cinética del proceso de cristalización y al tamaño final del cristal. Es importante tener en cuenta los efectos de la transferencia de calor y de masa para los sistemas de enfriamiento y antidisolvente respectivamente, ya que los gradientes de temperatura o concentración pueden derivar en una falta de homogeneidad en el nivel imperante de supersaturación.
Creación de estructuras reticulares ordenadas para macromoléculas complejas
La cristalización de proteínas es el acto y método de creación de estructuras reticulares ordenadas para macromoléculas a menudo complejas.
Recuperar la lactosa con un alto rendimiento y un proceso escalable
La cristalización de la lactosa es una práctica industrial para separar la lactosa de las soluciones de suero mediante cristalización controlada.
Generación de la supersaturación y determinación del producto cristalino final
Un proceso de cristalización por lotes bien diseñado es aquel que puede escalarse con éxito a escala de producción, dando la distribución de tamaños de cristal, el rendimiento, la forma y la pureza deseados. La optimización de la cristalización por lotes requiere mantener un control adecuado de la temperatura del cristalizador (o de la composición del disolvente).
Monitorización en tiempo real para modelado y control
La cristalización continua es posible gracias a los avances en el modelado de procesos y el diseño de cristalizadores, que aprovechan la capacidad de controlar la distribución del tamaño de los cristales en tiempo real mediante la supervisión directa de la población de cristales.
Improve Crystallization Experiments with Precise Control
The MSMPR (Mixed Suspension Mixed Product Removal) crystallizer is a type of crystallizer used in industrial processes to produce high-purity crystals.
El polimorfismo es un fenómeno común con muchos sólidos cristalinos en la industria farmacéutica y de las sustancias químicas puras. Los científicos cristalizan deliberadamente el polimorfo que desean para mejorar las propiedades de aislamiento, ayudar a superar los desafíos de los procesos posteriores, aumentar la biodisponibilidad o evitar conflictos de patentes. La identificación de las transformaciones polimórficas y morfológicas in situ y en tiempo real elimina las alteraciones inesperadas del proceso, los productos que no cumplen las especificaciones y el costoso reprocesamiento del material.
Los científicos recristalizan compuestos químicos de alto valor para obtener un producto cristalino con las propiedades físicas deseadas y con una eficiencia de procesos óptima. Se requieren siete pasos para diseñar el proceso de recristalización ideal, desde la elección del disolvente adecuado hasta la obtención de un producto de cristal seco. Esta guía de recristalización explica paso a paso el procedimiento para desarrollar un proceso de recristalización. Explica qué información se requiere en cada etapa de la recristalización y describe cómo controlar los parámetros críticos del proceso.
Las curvas de solubilidad se suelen usar para ilustrar la relación entre solubilidad, temperatura y tipo de disolvente. Mediante el trazado de la temperatura y la solubilidad, los científicos pueden elaborar el marco necesario para desarrollar el proceso de cristalización deseado. Una vez que se ha escogido un disolvente apropiado, la curva de solubilidad se convierte en una herramienta fundamental para el desarrollo de un proceso de cristalización eficaz.
Los científicos y los ingenieros obtienen control sobre los procesos de cristalización gracias al detenido ajuste del nivel de supersaturación durante el proceso. La supersaturación es la fuerza impulsora de la nucleación y del crecimiento en la cristalización y, en última instancia, la que dicta la distribución final del tamaño de los cristales.
Las tecnologías basadas en sensores en el proceso se aplican para realizar seguimientos de los cambios del tamaño y la forma de las partículas en una concentración completa sin necesidad de dilución o extracción. Los parámetros del proceso con los valores correctos para el rendimiento de la cristalización se pueden optimizar mediante el seguimiento de la velocidad y el grado de cambio de las partículas y los cristales en tiempo real.
Este es uno de los pasos fundamentales para optimizar el comportamiento de la cristalización. Cuando se diseña una estrategia de siembra, se deben tener encuentra algunos parámetros como el tamaño de las semillas, la carga de las semillas (masa) y la temperatura de adición de las semillas. Estos parámetros, por lo general, se optimizan en función de la cinética del proceso y las propiedades que se desea que tengan las partículas finales, y deben permanecer invariables durante el escalado y la transferencia entre tecnologías.
En una cristalización con antidisolvente, la tasa de adición de disolvente, la ubicación de la adición y el mezclado afectan a la supersaturación local de un recipiente o tubería. Para modificar el tamaño y el recuento de los cristales, los científicos e ingenieros ajustan el protocolo de adición de antidisolvente y el nivel de supersaturación.
El perfil de enfriamiento afecta en gran medida a la supersaturación y la cinética de la cristalización. La temperatura del proceso se optimiza para adaptarse al área de superficie de los cristales a fin de conseguir una formación óptima en lugar de nucleación. Las técnicas avanzadas permiten controlar la temperatura para modificar la supersaturación y el tamaño y la forma de los cristales.
El cambio de la escala o de las condiciones del mezclado en un cristalizador puede afectar directamente a la cinética del proceso de cristalización y al tamaño final del cristal. Es importante tener en cuenta los efectos de la transferencia de calor y de masa para los sistemas de enfriamiento y antidisolvente respectivamente, ya que los gradientes de temperatura o concentración pueden derivar en una falta de homogeneidad en el nivel imperante de supersaturación.
Un proceso de cristalización por lotes bien diseñado es aquel que puede escalarse con éxito a escala de producción, dando la distribución de tamaños de cristal, el rendimiento, la forma y la pureza deseados. La optimización de la cristalización por lotes requiere mantener un control adecuado de la temperatura del cristalizador (o de la composición del disolvente).
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