Guía para el desarrollo de la cristalización
Consideraciones acerca de la escala del proceso
Influencias de las condiciones del mezclado
El cambio de la escala o de las condiciones del mezclado en un cristalizador puede afectar directamente a la cinética del proceso de cristalización y al tamaño final del cristal. Es importante tener en cuenta los efectos de la transferencia de calor y de masa para los sistemas de enfriamiento y antidisolvente respectivamente, ya que los gradientes de temperatura o concentración pueden derivar en una falta de homogeneidad en el nivel imperante de supersaturación. Esto suele generar bolsas de supersaturación extremadamente alta cerca de las paredes del recipiente para una cristalización por enfriamiento, o bien en la ubicación de la adición para cristalizaciones con antidisolvente (y también reactivas).
Comparación del mezclado a diferentes escalas
Las bolsas de supersaturación elevada pueden dar lugar a tasas muy altas de nucleación y crecimiento en determinadas zonas de un cristalizador a gran escala, lo que significa que la distribución final del tamaño del cristal podría variar considerablemente de la que se puede lograr en un entorno mejor mezclado en el laboratorio durante el desarrollo. Tal y como se ve en el gráfico de la derecha, un cambio de un reactor de 500 ml a otro de 2 l para el mismo proceso de cristalización tiene como consecuencia eventos de nucleación inesperados caracterizados por ParticleTrack. Además, el número de partículas finas que se genera en el lote es significativamente mayor.
Repetibilidad de la cristalización
Distintas cinéticas de nucleación
Aquí se muestra el efecto del aumento de la supersaturación local en la cristalización, con la repetibilidad del punto de nucleación de una cristalización no semillada para un sistema de cristalización con antidisolvente. En el proceso de la derecha, en el que se añade antidisolvente por encima de la superficie líquida y cerca de la pared del reactor, especialmente a velocidades de adición más altas, el punto de nucleación es extremadamente irregular, con amplias barras de error para los experimentos que se realizaron por triplicado (D. O’Grady, M. Barrett, E. Casey y B. Glennon [2007]. The Effect of Mixing on the Metastable Zone Width and Nucleation Kinetics in the Anti-solvent Crystallization of Benzoic Acid [El efecto del mezclado en la anchura de la zona metaestable y la cinética de nucleación en la cristalización con antidisolvente de ácido benzoico]. Chemical Engineering Research and Design, 85, 945-952). Por otra parte, cuando se añade antidisolvente por encima de la superficie y en la pared del cristalizador, la nucleación se produce siempre con más rapidez y con concentraciones de antidisolvente más bajas. El motivo de estos dos resultados preocupantes es que, cuando se añade el antidisolvente cerca de la pared, las condiciones del mezclado en el cristalizador dificultan la tarea de incorporar el antidisolvente con facilidad y se acumula supersaturación en el punto de alimentación.
Incorporación del antidisolvente
Efectos en la cinética de la cristalización
El origen de esta notable disparidad en lo que a uniformidad se refiere reside en cómo se incorpora el antidisolvente al recipiente. En el vídeo de la izquierda, se muestran experimentos con un marcador de dinámica de fluidos computacional (CFD, por sus siglas en inglés) para los dos puntos de adición que aparecen arriba (centro y pared). Cuando se añade antidisolvente encima de la superficie y cerca de la pared, es difícil incorporar el líquido de forma fluida en la solución a granel. Si el antidisolvente se añade más cerca del agitador, el antidisolvente se incorpora de inmediato. Para este sistema de cristalización, la diferencia mencionada en la incorporación de antidisolvente (y la diferencia asociada en la homogeneidad de la supersaturación en todo el recipiente) ocasiona diferencias importantes en la nucleación y la regularidad del proceso de cristalización.
Efecto del mezclado en la rotura
Velocidades de corte
Además de los efectos de la transferencia de masa, la velocidad de corte de un cristalizador puede tener un impacto físico en los cristales en términos de rotura. La rotura del cristal es una función de la concentración de sólidos en el sistema, como también lo es la velocidad de corte. A medida que cambian la escala y las condiciones del mezclado, los gradientes de la concentración de sólidos y la velocidad de corte pueden llegar a adquirir importancia, ya que podría darse una mayor o menor rotura al escalar el proceso de cristalización. En el ejemplo de la derecha, se muestran las distribuciones de la longitud de cuerda que se adquieren por medio de la tecnología FBRM (ParticleTrack) para un proceso de cristalización continuo y tres intensidades de agitación diferentes (E. Kougoulos, A.G. Jones y M.W. Wood-Kaczmar [2005]. Estimation of Crystallization Kinetics for an Organic Fine Chemical Using a Modified Continuous Cooling Mixed Suspension Mixed Product Removal [MSMPR] Crystallizer [Estimación de la cinética de la cristalización para un producto químico puro y orgánico mediante un cristalizador modificado de refrigeración continua de suspensión mixta y eliminación de productos mixtos —MSMPR—], Journal of Crystal Growth, volumen 273, números 3-4, 3 de enero de 2005, páginas 520-528). A medida que aumentan la agitación y la velocidad de corte asociada, las distribuciones se desvían hacia la izquierda con un incremento en el total de cristales finos, lo que indica la rotura del cristal. Este resultado es habitual. No obstante, dicho comportamiento es difícil de predecir con los cambios de volumen, dado que la intensidad de la agitación no es un parámetro escalable.
Análisis del tamaño de partículas para la optimización de procesos
Este artículo trata sobre técnicas de análisis de tamaño de partículas habituales y sobre cómo se usan para proporcionar partículas de alta calidad. Algunos ejemplos son el uso de analizadores de tamaño de partículas fuera de línea en combinación con herramientas de caracterización de partículas durante el proceso para optimizarlo.
Tecnologías para la supervisión, la optimización y el control
Las operaciones unitarias de cristalización ofrecen una oportunidad exclusiva para buscar y controlar una distribución óptima del tamaño y la forma de los cristales a fin de:
- disminuir los tiempos de filtración y secado,
- evitar problemas de almacenamiento, transporte y períodos de conservación,
- garantizar un proceso constante y repetible a costes más bajos.
Aplicaciones
Aplicaciones para la optimización del tamaño y la forma del cristal con control de la temperatura
Conozca el polimorfismo y el impacto de los parámetros de proceso
El polimorfismo es un fenómeno común con muchos sólidos cristalinos en la industria farmacéutica y de las sustancias químicas puras. Los científicos cristalizan deliberadamente el polimorfo que desean para mejorar las propiedades de aislamiento, ayudar a superar los desafíos de los procesos posteriores, aumentar la biodisponibilidad o evitar conflictos de patentes. La identificación de las transformaciones polimórficas y morfológicas in situ y en tiempo real elimina las alteraciones inesperadas del proceso, los productos que no cumplen las especificaciones y el costoso reprocesamiento del material.
Optimización de las propiedades de los cristales y del rendimiento de los procesos
Los científicos recristalizan compuestos químicos de alto valor para obtener un producto cristalino con las propiedades físicas deseadas y con una eficiencia de procesos óptima. Se requieren siete pasos para diseñar el proceso de recristalización ideal, desde la elección del disolvente adecuado hasta la obtención de un producto de cristal seco. Esta guía de recristalización explica paso a paso el procedimiento para desarrollar un proceso de recristalización. Explica qué información se requiere en cada etapa de la recristalización y describe cómo controlar los parámetros críticos del proceso.
Elementos constituyentes de la cristalización
Las curvas de solubilidad se suelen usar para ilustrar la relación entre solubilidad, temperatura y tipo de disolvente. Mediante el trazado de la temperatura y la solubilidad, los científicos pueden elaborar el marco necesario para desarrollar el proceso de cristalización deseado. Una vez que se ha escogido un disolvente apropiado, la curva de solubilidad se convierte en una herramienta fundamental para el desarrollo de un proceso de cristalización eficaz.
La fuerza impulsora de la nucleación y el crecimiento de los cristales
Los científicos y los ingenieros obtienen control sobre los procesos de cristalización gracias al detenido ajuste del nivel de supersaturación durante el proceso. La supersaturación es la fuerza impulsora de la nucleación y del crecimiento en la cristalización y, en última instancia, la que dicta la distribución final del tamaño de los cristales.
Mejora de la cristalización mediante la medición en línea del tamaño, la forma y el recuento de partículas
Las tecnologías basadas en sensores en el proceso se aplican para realizar seguimientos de los cambios del tamaño y la forma de las partículas en una concentración completa sin necesidad de dilución o extracción. Los parámetros del proceso con los valores correctos para el rendimiento de la cristalización se pueden optimizar mediante el seguimiento de la velocidad y el grado de cambio de las partículas y los cristales en tiempo real.
Diseño y optimización de protocolos de siembra para aumentar la coherencia de los lotes
Este es uno de los pasos fundamentales para optimizar el comportamiento de la cristalización. Cuando se diseña una estrategia de siembra, se deben tener encuentra algunos parámetros como el tamaño de las semillas, la carga de las semillas (masa) y la temperatura de adición de las semillas. Estos parámetros, por lo general, se optimizan en función de la cinética del proceso y las propiedades que se desea que tengan las partículas finales, y deben permanecer invariables durante el escalado y la transferencia entre tecnologías.
Detección y prevención del aceitado (separación de fases líquido-líquido)
La separación de fases líquido-líquido, o el aceitado, es un mecanismo de partículas a menudo difícil de detectar que puede darse durante los procesos de cristalización. Más información.
Cómo la adición de disolvente puede controlar el tamaño y el recuento de los cristales
En una cristalización con antidisolvente, la tasa de adición de disolvente, la ubicación de la adición y el mezclado afectan a la supersaturación local de un recipiente o tubería. Para modificar el tamaño y el recuento de los cristales, los científicos e ingenieros ajustan el protocolo de adición de antidisolvente y el nivel de supersaturación.
El control de la supersaturación optimiza la forma y el tamaño de los cristales
El perfil de enfriamiento afecta en gran medida a la supersaturación y la cinética de la cristalización. La temperatura del proceso se optimiza para adaptarse al área de superficie de los cristales a fin de conseguir una formación óptima en lugar de nucleación. Las técnicas avanzadas permiten controlar la temperatura para modificar la supersaturación y el tamaño y la forma de los cristales.
Escalado de la agitación, dosificación y cristalización
El cambio de la escala o de las condiciones del mezclado en un cristalizador puede afectar directamente a la cinética del proceso de cristalización y al tamaño final del cristal. Es importante tener en cuenta los efectos de la transferencia de calor y de masa para los sistemas de enfriamiento y antidisolvente respectivamente, ya que los gradientes de temperatura o concentración pueden derivar en una falta de homogeneidad en el nivel imperante de supersaturación.
Creación de estructuras reticulares ordenadas para macromoléculas complejas
La cristalización de proteínas es el acto y método de creación de estructuras reticulares ordenadas para macromoléculas a menudo complejas.
Recuperar la lactosa con un alto rendimiento y un proceso escalable
La cristalización de la lactosa es una práctica industrial para separar la lactosa de las soluciones de suero mediante cristalización controlada.
Generación de la supersaturación y determinación del producto cristalino final
Un proceso de cristalización por lotes bien diseñado es aquel que puede escalarse con éxito a escala de producción, dando la distribución de tamaños de cristal, el rendimiento, la forma y la pureza deseados. La optimización de la cristalización por lotes requiere mantener un control adecuado de la temperatura del cristalizador (o de la composición del disolvente).
Monitorización en tiempo real para modelado y control
La cristalización continua es posible gracias a los avances en el modelado de procesos y el diseño de cristalizadores, que aprovechan la capacidad de controlar la distribución del tamaño de los cristales en tiempo real mediante la supervisión directa de la población de cristales.
Improve Crystallization Experiments with Precise Control
The MSMPR (Mixed Suspension Mixed Product Removal) crystallizer is a type of crystallizer used in industrial processes to produce high-purity crystals.
El polimorfismo es un fenómeno común con muchos sólidos cristalinos en la industria farmacéutica y de las sustancias químicas puras. Los científicos cristalizan deliberadamente el polimorfo que desean para mejorar las propiedades de aislamiento, ayudar a superar los desafíos de los procesos posteriores, aumentar la biodisponibilidad o evitar conflictos de patentes. La identificación de las transformaciones polimórficas y morfológicas in situ y en tiempo real elimina las alteraciones inesperadas del proceso, los productos que no cumplen las especificaciones y el costoso reprocesamiento del material.
Los científicos recristalizan compuestos químicos de alto valor para obtener un producto cristalino con las propiedades físicas deseadas y con una eficiencia de procesos óptima. Se requieren siete pasos para diseñar el proceso de recristalización ideal, desde la elección del disolvente adecuado hasta la obtención de un producto de cristal seco. Esta guía de recristalización explica paso a paso el procedimiento para desarrollar un proceso de recristalización. Explica qué información se requiere en cada etapa de la recristalización y describe cómo controlar los parámetros críticos del proceso.
Las curvas de solubilidad se suelen usar para ilustrar la relación entre solubilidad, temperatura y tipo de disolvente. Mediante el trazado de la temperatura y la solubilidad, los científicos pueden elaborar el marco necesario para desarrollar el proceso de cristalización deseado. Una vez que se ha escogido un disolvente apropiado, la curva de solubilidad se convierte en una herramienta fundamental para el desarrollo de un proceso de cristalización eficaz.
Los científicos y los ingenieros obtienen control sobre los procesos de cristalización gracias al detenido ajuste del nivel de supersaturación durante el proceso. La supersaturación es la fuerza impulsora de la nucleación y del crecimiento en la cristalización y, en última instancia, la que dicta la distribución final del tamaño de los cristales.
Las tecnologías basadas en sensores en el proceso se aplican para realizar seguimientos de los cambios del tamaño y la forma de las partículas en una concentración completa sin necesidad de dilución o extracción. Los parámetros del proceso con los valores correctos para el rendimiento de la cristalización se pueden optimizar mediante el seguimiento de la velocidad y el grado de cambio de las partículas y los cristales en tiempo real.
Este es uno de los pasos fundamentales para optimizar el comportamiento de la cristalización. Cuando se diseña una estrategia de siembra, se deben tener encuentra algunos parámetros como el tamaño de las semillas, la carga de las semillas (masa) y la temperatura de adición de las semillas. Estos parámetros, por lo general, se optimizan en función de la cinética del proceso y las propiedades que se desea que tengan las partículas finales, y deben permanecer invariables durante el escalado y la transferencia entre tecnologías.
En una cristalización con antidisolvente, la tasa de adición de disolvente, la ubicación de la adición y el mezclado afectan a la supersaturación local de un recipiente o tubería. Para modificar el tamaño y el recuento de los cristales, los científicos e ingenieros ajustan el protocolo de adición de antidisolvente y el nivel de supersaturación.
El perfil de enfriamiento afecta en gran medida a la supersaturación y la cinética de la cristalización. La temperatura del proceso se optimiza para adaptarse al área de superficie de los cristales a fin de conseguir una formación óptima en lugar de nucleación. Las técnicas avanzadas permiten controlar la temperatura para modificar la supersaturación y el tamaño y la forma de los cristales.
El cambio de la escala o de las condiciones del mezclado en un cristalizador puede afectar directamente a la cinética del proceso de cristalización y al tamaño final del cristal. Es importante tener en cuenta los efectos de la transferencia de calor y de masa para los sistemas de enfriamiento y antidisolvente respectivamente, ya que los gradientes de temperatura o concentración pueden derivar en una falta de homogeneidad en el nivel imperante de supersaturación.
Un proceso de cristalización por lotes bien diseñado es aquel que puede escalarse con éxito a escala de producción, dando la distribución de tamaños de cristal, el rendimiento, la forma y la pureza deseados. La optimización de la cristalización por lotes requiere mantener un control adecuado de la temperatura del cristalizador (o de la composición del disolvente).
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