Cristalización y precipitación

La cristalización es el proceso por el cual los átomos o las moléculas se disponen en una red cristalina rígida y bien definida para minimizar su estado energético.La entidad más pequeña de una red cristalina se llama “célula unitaria”, que puede aceptar átomos o moléculas para cultivar un cristal macroscópico. Durante la cristalización, los átomos y las células unitarias se unen con ángulos bien definidos para crear una forma de cristal característica con superficies y facetas lisas.

Aunque la cristalización se puede dar en la naturaleza, también se usa con mucha frecuencia en el ámbito industrial como fase de separación y purificación en las industrias farmacéutica, química y alimentaria.

La cristalización está presente en todos los ámbitos de nuestra vida, desde la comida que ingerimos y los medicamentos que tomamos hasta los carburantes que usamos para suministrar energía a nuestras comunidades.

• La mayor parte de los productos agroquímicos y farmacéuticos atraviesan diversas fases de cristalización a lo largo de su desarrollo y fabricación.
• En la industria alimentaria, ingredientes como la lactosa y la lisina se suministran para su consumo humano y animal en forma de cristales.
• La cristalización de los hidratos de gas en las tuberías submarinas es uno de los principales problemas de seguridad de la industria petroquímica.

Esta es la razón por la que se requiere que los científicos e ingenieros de distintas industrias de todo el mundo conozcan, optimicen y controlen los proceso de cristalización a diario. Con una cristalización eficaz y eficiente, se consolida la seguridad y la alta calidad de la producción.

Calidad del producto La cristalización es importante para la calidad de los productos porque afecta tanto al tamaño y a la pureza de las partículas como al rendimiento del producto. En la industria farmacéutica, por ejemplo, es necesario controlar de forma exhaustiva la cristalización de los ingredientes farmacéuticos activos (API) para cumplir con las especificaciones del producto adecuadas.

Calidad del proceso La cristalización también afecta a la calidad del proceso en lo que respecta, por ejemplo, al secado, la fluidez y la escalabilidad. Por ejemplo, una distribución del tamaño de las partículas muy amplia en el proceso de cristalización de un API puede ralentizar la filtración y hacer que el secado no sea eficiente, lo que puede dar lugar a un cuello de botella que afecte a todo el proceso de fabricación.

De todos los atributos importantes que poseen los cristales, el que probablemente tenga un mayor impacto sobre la calidad y la efectividad del producto final, así como sobre los procesos necesarios para su producción, es la distribución del tamaño de los cristales. El tamaño y la forma de los cristales influyen directamente sobre la secuencia de pasos clave tras el uso del cristalizador, y los procesos con un rendimiento más susceptibles a los cambios en estos atributos tan importantes son, en especial, los de filtración y secado. De la misma forma, el tamaño final de los cristales puede influir directamente sobre la calidad del producto final. En un compuesto farmacéutico, la biodisponibilidad y la eficacia se suelen relacionar con el tamaño de las partículas, de tal manera que las más pequeñas son las más solicitadas por su solubilidad mejorada y sus características de disolución.

La distribución del tamaño de los cristales se puede optimizar y controlar escogiendo cuidadosamente las condiciones de cristalización y los parámetros del proceso con los valores correctos. La comprensión de la influencia de los parámetros del proceso sobre transformaciones clave como la nucleación, el crecimiento y la rotura, permiten a los científicos desarrollar y fabricar cristales que posean los atributos deseados y que sean eficientes para su salida mercado.

Aunque el método que se elija para cristalizar los productos puede variar en función de varios factores, para completar el proceso de cristalización se suelen seguir seis pasos. Los científicos emplean una curvas de solubilidad para crear un marco de desarrollo para el proceso de cristalización deseado. Las curvas de solubilidad son gráficos en los que se representa la temperatura frente a la solubilidad para determinar los factores que deben tenerse en cuenta en el proceso de cristalización. Uno de esos factores es la elección de un disolvente adecuado que se usará en el primer paso del proceso de cristalización.

Contar con un disolvente adecuado es importante porque la cristalización se suele llevar a cabo reduciendo la solubilidad de los productos en una solución inicial saturada. Para elegir un disolvente, hay que tener en cuenta algunas consideraciones:

• Solubilidad: ¿cuánto soluto se puede disolver?
• Seguridad e impacto medioambiental: ¿se trata de un disolvente fácil de manejar?
• Tasas de eliminación: ¿cómo se desecha el disolvente?

Aparte del disolvente, la temperatura también es vital para determinar si se produce una cristalización. Existe una temperatura determinada a la que puede disolverse la máxima cantidad de producto en un disolvente. Cuando se alcanza esa temperatura, la solución calentada se satura y se puede filtrar para separarla de las impurezas insolubles.

Por norma general, la cristalización se produce al reducir la solubilidad de un soluto en una solución mediante la combinación de estos cuatro métodos. Cuando se reduce la solubilidad, la solución pasa a estar supersaturada. Esa supersaturación es lo que impulsa la nucleación y el crecimiento de los cristales. Este paso es fundamental para la cristalización, ya que en él se determinan factores del producto de cristal como la distribución del tamaño y la fase. La elección del método de cristalización depende de los equipos disponibles para realizarla, de los objetivos del proceso de cristalización, y de la solubilidad y estabilidad del soluto en el disolvente elegido.

• Cristalización por enfriamiento: si se disuelve una gran cantidad de soluto a alta temperatura, el resultado puede empezar a cristalizarse al enfriar de forma controlada la solución.
• Adición de antidisolvente: si se añade un antidisolvente de forma controlada a la solución, su solubilidad se reduce y aumenta la supersaturación necesaria para que se produzca una cristalización.
• Evaporación: cuando la solubilidad no depende de la temperatura ni de la composición del disolvente, se requiere un proceso de cristalización por evaporación. La solución altamente soluble se calienta hasta su punto de ebullición y el disolvente se retira mediante evaporación. Al hacer esto, se produce una cristalización. Las propiedades finales del producto dependen de la tasa de evaporación.
• Reacción (precipitación): cuando el producto se ha obtenido mediante una reacción química como la neutralización ácido/base, la cristalización se puede conseguir mediante una reacción o precipitación.

A medida que se reduce la solubilidad, se alcanza un punto en el que los cristales se nuclean y, a continuación, se forman. El momento en el que se produce la nucleación se denomina límite metaestable. La supersaturación es la diferencia entre la concentración real y la de solubilidad a una temperatura determinada. Cuando el producto se cristaliza, se forman cristales altamente puros y las impurezas se mantienen en la solución. Se pueden usar parámetros de proceso como la incorporación de una estrategia de siembra para controlar la supersaturación, mejorar la uniformidad entre lotes y optimizar el producto resultante.

En función de la solubilidad, se deben emplear uno o más métodos de cristalización (por enfriamiento, antidisolvente, evaporación o reacción) para conseguir un rendimiento de producto elevando. Para diseñar procesos de cristalización eficientes, es necesario controlar el grado de supersaturación y conocer los mecanismos de partículas a los que se someten los cristales.

En la mayoría de los procesos de cristalización, el producto que se busca son partículas sólidas y purificadas. Los cristales se deben separar del licor madre mediante un proceso de filtración. Para que este proceso sea eficiente y obtener el producto deseado, se requiere:

• Suspensión de los cristales para su filtración
• Trampa de vacío o presión empleadas como fuerza impulsora
• Equipos de filtración formados, por ejemplo, por un papel de filtro, una placa porosa y un matraz transparente

Por último, el producto de cristal se seca mediante un método atmosférico o de vacío. El método que se use dependerá de factores como el tipo de disolvente y la estabilidad térmica y mecánica del API.

El tamaño y el recuento de las partículas, así como su composición química, son importantes para realizar una caracterización eficaz que permita llevar a cabo con éxito el desarrollo, la transferencia y el funcionamiento de los procesos en numerosas industrias.

Los analizadores del tamaño de las partículas fuera de línea tradicionales se usan en el laboratorio de control de calidad para medir con exactitud las propiedades de las partículas. No obstante, se debe tener cuidado al preparar la muestra para que pueda efectuarse una medición coherente. Los retrasos y la posibilidad de que se produzcan cambios en las partículas entre el muestreo y el análisis hacen que el enfoque tradicional del análisis del tamaño de las partículas suponga una dificultad a la hora de optimizar y mejorar el proceso.

Los instrumentos de medición en el proceso ofrecen la oportunidad de observar cómo se producen los cambios en el tamaño, el recuento y la composición de las partículas directamente en el proceso y en tiempo real. Al comprender el comportamiento de las partículas desde el principio hasta el final de un proceso y comparar sus cambios con los parámetros del proceso, los científicos pueden obtener un conocimiento detallado de los sistemas de partículas. De esta forma, se pueden optimizar la creación de partículas aptas para su uso y el control de los procesos con métodos basados en pruebas, y los problemas se pueden resolver durante la producción.

La medición de partículas en el proceso complementa el análisis tradicional de su tamaño de las partículas, ya que proporciona información adicional sobre cómo se comportan realmente de forma natural en el proceso. Si un laboratorio de control de calidad registra una desviación respecto de las especificaciones, se puede usar la medición de partículas en el proceso para realizar un análisis de las causas. Del mismo modo, la medición de partículas en el proceso puede predecir cuándo un proceso estará fuera de las especificaciones y puede ayudar a identificar cuándo debe tomarse una muestra de un proceso para el análisis fuera de línea y la verificación de la calidad. Al combinar la medición de partículas en el proceso para la comprensión, optimización y resolución de problemas de los procesos con el análisis tradicional del tamaño de las partículas para el control de calidad, los científicos pueden desarrollar procesos de partículas de mayor calidad en menos tiempo y con un coste total menor.

En este ejemplo, la velocidad de enfriamiento al final del lote produce la nucleación secundaria, lo que conlleva la formación de numerosas partículas finas; mediante analizadores de tamaño de partículas. El aumento de la velocidad de enfriamiento acelera la supersaturación, que se consume por la nucleación más que por el crecimiento. Un control cuidadoso de la velocidad de enfriamiento resulta de vital importancia para asegurar la especificación deseada de la distribución del tamaño de los cristales.

La distribución del tamaño de los cristales de hielo desempeña un papel vital en el sabor y la consistencia de los helados, en cuyo caso unos cristales inferiores a 50 μm son mejores que los mayores de 100 μm. En el ámbito de la agroquímica, es esencial asegurar que las partículas sean lo suficientemente pequeñas como para poder rociarse sin que bloqueen las boquillas y, al mismo tiempo, lo suficientemente grandes como para que no se desvíen a plantaciones contiguas.

Aunque por lo general el control de la distribución del tamaño de los cristales a distintas escalas suele suponer todo un reto, es posible comprender los procesos de cristalización y ofrecer una distribución optimizada de la forma y del tamaño, de tal manera que se aseguren unos procesos rentables con la máxima calidad posible.

Al tener en cuenta las condiciones del proceso durante el análisis de partículas in situ, los científicos pueden determinar fácilmente cómo afectan los parámetros del proceso a la concentración, la forma, el tamaño y la estructura de las partículas para tomar mejores decisiones, eliminar los riesgos del proceso y resolver los problemas en menos tiempo.

Los parámetros del proceso como la temperatura, la agitación y la velocidad de dosificación tienen un impacto directo en el producto y la calidad del proceso de los sistemas de partículas. EasyMax, OptiMax, RC1 y RX-10 aseguran un control y un registro precisos de las condiciones del proceso para conseguir una ingeniería de partículas de calidad.

• Todos los datos del proceso se registran si preprograma pasos de la receta como la temperatura o las rampas de dosificación, o si hace ajustes durante el proceso.
• La información de las herramientas de tecnología analítica de procesos (PAT), como ReactIR, ReactRaman, EasyViewer o ParticleTrack, puede superponerse en las tendencias de parámetros del proceso para una comprensión rápida y sencilla de los mecanismos de partículas.
• Una ejecución precisa permite que los químicos y los ingenieros lleven a cabo procesos sin supervisión de forma segura.

El tamaño, la forma y la concentración de las partículas son datos esenciales en cada fase o escala de un proceso de cristalización y, por tanto, constituyen atributos de calidad esenciales (CQA). Los analizadores de tamaño de partículas visualizan y cuantifican rápidamente las partículas y los mecanismos de partículas esenciales para un desarrollo correcto del proceso de cristalización.

• Las propiedades y los mecanismos de las partículas se registran para su revisión y análisis en todo momento, incluso si los científicos no pueden estar en el laboratorio.
• La interoperabilidad entre los reactores automatizados y ParticleTrack y EasyViewer permite que los científicos configuren ciclos de control de retroalimentación para el enfriamiento controlado de recuento o tamaño de partículas, o velocidades de dosificación de antidisolvente para minimizar las poblaciones de partículas no deseadas, como los finos excesivos.
• Gracias al intuitivo “Start Experiment Wizard” (Asistente Iniciar Experimento), todos los científicos pueden recopilar rápidamente datos de partículas de gran calidad.

La supersaturación, la formación de cristales (polimorfismo) y la concentración de la solución suelen estar relacionadas entre sí y determinan en gran parte el éxito del desarrollo del proceso de cristalización.

ReactIR y ReactRaman analizan sistemáticamente la composición de las soluciones y las partículas para alcanzar siempre el punto final deseado en los procesos.

• La composición de la solución y la configuración de células unitarias de las partículas se analizan, se registran y se visualizan sistemáticamente en tiempo real.
• La combinación de herramientas de PAT espectroscópicas, como ReactIR y ReactRaman, con reactores automatizados permite que los científicos conviertan la supersaturación en un parámetro de control; los procesos de cristalización se ejecutan a niveles de supersaturación constantes para lograr distribuciones de tamaño de partículas más uniformes.
• La tecnología integrada One Click Analytics encuentra y proporciona automáticamente información química y estructural significativa y fácil de entender para una toma de decisiones rápida y basada en pruebas.

El control de las cristalizaciones es vital para conseguir los atributos de calidad esenciales y hay un número considerable de factores de interacción que afectan a la cristalinidad y al tamaño de los cristales, así como a la distribución del tamaño de las partículas, al polimorfismo y mucho más. El modelado de Dynochem ayuda a descifrar la ciencia que se esconde detrás de las cristalizaciones, y permite desarrollar un espacio para el diseño práctico y comprensible de procesos de cristalización. Dynochem recurre a los datos de las mediciones analíticas in situ para modelar perfiles de solubilidad y supersaturación como factores de variables clave, entre las que se incluyen la temperatura, la carga de semillas y la velocidad de enfriamiento. Las variables relacionadas con los métodos que se emplean para inducir la cristalización, incluidas la destilación y la adición de antidisolvente, se modelan con rapidez para determinar, por ejemplo, el efecto de los perfiles de enfriamiento sobre el equilibrio entre el rendimiento y la pureza del producto. En lo que respecta al escalado de las cristalizaciones (o a su acotamiento para resolver problemas), Dynochem se usa para conocer y optimizar las variables físico-químicas (incluidas las de mezcla, velocidad de agitación y transferencia del calor) y sus efectos sobre la cristalización. Con el modelado de Dynochem, se identifican rápidamente las condiciones de proceso adecuadas para asegurar que las cristalizaciones están bien controladas y son reproducibles a distintas escalas.    

Descubra una selección de publicaciones sobre cristalización a continuación:

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