Guía para el desarrollo de la cristalización
Control de las tasas de adición
con la determinación de perfiles de supersaturación in situ
La supersaturación se genera al reducir la solubilidad del producto en la solución, habitualmente enfriándola o añadiendo un antidisolvente. La velocidad a la que se enfría una solución o a la que se añade el antidisolvente influye directamente en el nivel de supersaturación.
En este ejemplo, se preparan soluciones infrasaturadas de ácido benzoico en mezclas etanol-agua y se añade agua a una velocidad fija de 0,1 g/s y 0,2 g/s respectivamente, a una temperatura fija de 25 C. La concentración líquida se mide en tiempo real con espectroscopía FTIR in situ. En la figura de la derecha se muestra la curva de solubilidad del ácido benzoico en mezclas etanol-agua con perfiles de desupersaturación en cada experimento. El perfil de desupersaturación muestra que la solución empieza en la región infrasaturada. A medida que se añade agua, el proceso pasa de la curva de solubilidad a la región supersaturada. La concentración líquida se reduce tras la nucleación cristalina y permanece cerca de la curva de solubilidad. Al final del período de adición del antidisolvente, la concentración líquida cae hasta la curva de solubilidad. Si se añade antidisolvente a más velocidad, el nivel de supersaturación es mayor durante todo el proceso, debido a una acumulación que no se puede aliviar lo suficientemente rápido a través de la formación y la nucleación cristalinos.
Optimización de parámetros del proceso
para controlar la supersaturación y el tamaño
En este experimento, cambiar los parámetros del proceso y la supersaturación influye tanto en el tamaño como en el recuento de los cristales. Las imágenes captadas con tecnología PVM (ParticleView) al final de cada experimento muestran este punto (a la derecha). Con la adición lenta, se producen grandes placas alargadas bien formadas, mientras que con la adición rápida se producen agujas finas que se aglomeran fácilmente. Este resultado muestra que al cambiar la supersaturación en un sistema de cristalización, es posible modificar el tamaño, la forma y el grado de aglomeración de los cristales. También demuestra la importancia de comprender y controlar el nivel de supersaturación imperante.
Este sencillo ejemplo ilustra un principio fundamental:
- Para crear cristales grandes, genere la supersaturación lentamente.
- Para crear cristales pequeños, genere la supersaturación rápidamente.
Restos de la supersaturación
Pureza y escalado
Controlar las velocidades de adición de antidisolvente a fin de controlar el tamaño de los cristales es un principio científico sólido bien comprendido y establecido. Sin embargo el desarrollo y la mejora de un proceso de cristalización eficaz y basado en evidencias es más controvertido. Por ejemplo, generar supersaturación a una velocidad más rápida puede llevar a la generación de impurezas indeseadas en forma de fases de aceite transitorios (a) o de formas polimórficas indeseadas (b). De igual forma, en un esfuerzo por generar cristales grandes, no siempre se puede sacrificar el tiempo del ciclo, lo que significa que no es posible enfriar o añadir antidisolvente a velocidades extremadamente lentas.
Optimización de la cristalización mediante el control de la supersaturación
Se presenta un método que facilita el uso gratuito de la calibración in situ de espectros ATR-FTIR para la producción y el control de trayectorias de supersaturación cualitativas.
Tecnologías para la supervisión, la optimización y el control
Las operaciones unitarias de cristalización ofrecen una oportunidad exclusiva para buscar y controlar una distribución óptima del tamaño y la forma de los cristales para:
- disminuir los tiempos de filtración y secado,
- evitar problemas de almacenamiento, transporte y períodos de conservación,
- garantizar un proceso constante y repetible a costes bajos.
Aplicaciones
Aplicaciones de la adición de antidisolvente en supersaturación
Conozca el polimorfismo y el impacto de los parámetros de proceso
El polimorfismo es un fenómeno común con muchos sólidos cristalinos en la industria farmacéutica y de las sustancias químicas puras. Los científicos cristalizan deliberadamente el polimorfo que desean para mejorar las propiedades de aislamiento, ayudar a superar los desafíos de los procesos posteriores, aumentar la biodisponibilidad o evitar conflictos de patentes. La identificación de las transformaciones polimórficas y morfológicas in situ y en tiempo real elimina las alteraciones inesperadas del proceso, los productos que no cumplen las especificaciones y el costoso reprocesamiento del material.
Optimización de las propiedades de los cristales y del rendimiento de los procesos
Los científicos recristalizan compuestos químicos de alto valor para obtener un producto cristalino con las propiedades físicas deseadas y con una eficiencia de procesos óptima. Se requieren siete pasos para diseñar el proceso de recristalización ideal, desde la elección del disolvente adecuado hasta la obtención de un producto de cristal seco. Esta guía de recristalización explica paso a paso el procedimiento para desarrollar un proceso de recristalización. Explica qué información se requiere en cada etapa de la recristalización y describe cómo controlar los parámetros críticos del proceso.
Elementos constituyentes de la cristalización
Las curvas de solubilidad se suelen usar para ilustrar la relación entre solubilidad, temperatura y tipo de disolvente. Mediante el trazado de la temperatura y la solubilidad, los científicos pueden elaborar el marco necesario para desarrollar el proceso de cristalización deseado. Una vez que se ha escogido un disolvente apropiado, la curva de solubilidad se convierte en una herramienta fundamental para el desarrollo de un proceso de cristalización eficaz.
La fuerza impulsora de la nucleación y el crecimiento de los cristales
Los científicos y los ingenieros obtienen control sobre los procesos de cristalización gracias al detenido ajuste del nivel de supersaturación durante el proceso. La supersaturación es la fuerza impulsora de la nucleación y del crecimiento en la cristalización y, en última instancia, la que dicta la distribución final del tamaño de los cristales.
Mejora de la cristalización mediante la medición en línea del tamaño, la forma y el recuento de partículas
Las tecnologías basadas en sensores en el proceso se aplican para realizar seguimientos de los cambios del tamaño y la forma de las partículas en una concentración completa sin necesidad de dilución o extracción. Los parámetros del proceso con los valores correctos para el rendimiento de la cristalización se pueden optimizar mediante el seguimiento de la velocidad y el grado de cambio de las partículas y los cristales en tiempo real.
Diseño y optimización de protocolos de siembra para aumentar la coherencia de los lotes
Este es uno de los pasos fundamentales para optimizar el comportamiento de la cristalización. Cuando se diseña una estrategia de siembra, se deben tener encuentra algunos parámetros como el tamaño de las semillas, la carga de las semillas (masa) y la temperatura de adición de las semillas. Estos parámetros, por lo general, se optimizan en función de la cinética del proceso y las propiedades que se desea que tengan las partículas finales, y deben permanecer invariables durante el escalado y la transferencia entre tecnologías.
Detección y prevención del aceitado (separación de fases líquido-líquido)
La separación de fases líquido-líquido, o el aceitado, es un mecanismo de partículas a menudo difícil de detectar que puede darse durante los procesos de cristalización. Más información.
Cómo la adición de disolvente puede controlar el tamaño y el recuento de los cristales
En una cristalización con antidisolvente, la tasa de adición de disolvente, la ubicación de la adición y el mezclado afectan a la supersaturación local de un recipiente o tubería. Para modificar el tamaño y el recuento de los cristales, los científicos e ingenieros ajustan el protocolo de adición de antidisolvente y el nivel de supersaturación.
El control de la supersaturación optimiza la forma y el tamaño de los cristales
El perfil de enfriamiento afecta en gran medida a la supersaturación y la cinética de la cristalización. La temperatura del proceso se optimiza para adaptarse al área de superficie de los cristales a fin de conseguir una formación óptima en lugar de nucleación. Las técnicas avanzadas permiten controlar la temperatura para modificar la supersaturación y el tamaño y la forma de los cristales.
Escalado de la agitación, dosificación y cristalización
El cambio de la escala o de las condiciones del mezclado en un cristalizador puede afectar directamente a la cinética del proceso de cristalización y al tamaño final del cristal. Es importante tener en cuenta los efectos de la transferencia de calor y de masa para los sistemas de enfriamiento y antidisolvente respectivamente, ya que los gradientes de temperatura o concentración pueden derivar en una falta de homogeneidad en el nivel imperante de supersaturación.
Creación de estructuras reticulares ordenadas para macromoléculas complejas
La cristalización de proteínas es el acto y método de creación de estructuras reticulares ordenadas para macromoléculas a menudo complejas.
Recuperar la lactosa con un alto rendimiento y un proceso escalable
La cristalización de la lactosa es una práctica industrial para separar la lactosa de las soluciones de suero mediante cristalización controlada.
Generación de la supersaturación y determinación del producto cristalino final
Un proceso de cristalización por lotes bien diseñado es aquel que puede escalarse con éxito a escala de producción, dando la distribución de tamaños de cristal, el rendimiento, la forma y la pureza deseados. La optimización de la cristalización por lotes requiere mantener un control adecuado de la temperatura del cristalizador (o de la composición del disolvente).
Monitorización en tiempo real para modelado y control
La cristalización continua es posible gracias a los avances en el modelado de procesos y el diseño de cristalizadores, que aprovechan la capacidad de controlar la distribución del tamaño de los cristales en tiempo real mediante la supervisión directa de la población de cristales.
Improve Crystallization Experiments with Precise Control
The MSMPR (Mixed Suspension Mixed Product Removal) crystallizer is a type of crystallizer used in industrial processes to produce high-purity crystals.
El polimorfismo es un fenómeno común con muchos sólidos cristalinos en la industria farmacéutica y de las sustancias químicas puras. Los científicos cristalizan deliberadamente el polimorfo que desean para mejorar las propiedades de aislamiento, ayudar a superar los desafíos de los procesos posteriores, aumentar la biodisponibilidad o evitar conflictos de patentes. La identificación de las transformaciones polimórficas y morfológicas in situ y en tiempo real elimina las alteraciones inesperadas del proceso, los productos que no cumplen las especificaciones y el costoso reprocesamiento del material.
Los científicos recristalizan compuestos químicos de alto valor para obtener un producto cristalino con las propiedades físicas deseadas y con una eficiencia de procesos óptima. Se requieren siete pasos para diseñar el proceso de recristalización ideal, desde la elección del disolvente adecuado hasta la obtención de un producto de cristal seco. Esta guía de recristalización explica paso a paso el procedimiento para desarrollar un proceso de recristalización. Explica qué información se requiere en cada etapa de la recristalización y describe cómo controlar los parámetros críticos del proceso.
Las curvas de solubilidad se suelen usar para ilustrar la relación entre solubilidad, temperatura y tipo de disolvente. Mediante el trazado de la temperatura y la solubilidad, los científicos pueden elaborar el marco necesario para desarrollar el proceso de cristalización deseado. Una vez que se ha escogido un disolvente apropiado, la curva de solubilidad se convierte en una herramienta fundamental para el desarrollo de un proceso de cristalización eficaz.
Los científicos y los ingenieros obtienen control sobre los procesos de cristalización gracias al detenido ajuste del nivel de supersaturación durante el proceso. La supersaturación es la fuerza impulsora de la nucleación y del crecimiento en la cristalización y, en última instancia, la que dicta la distribución final del tamaño de los cristales.
Las tecnologías basadas en sensores en el proceso se aplican para realizar seguimientos de los cambios del tamaño y la forma de las partículas en una concentración completa sin necesidad de dilución o extracción. Los parámetros del proceso con los valores correctos para el rendimiento de la cristalización se pueden optimizar mediante el seguimiento de la velocidad y el grado de cambio de las partículas y los cristales en tiempo real.
Este es uno de los pasos fundamentales para optimizar el comportamiento de la cristalización. Cuando se diseña una estrategia de siembra, se deben tener encuentra algunos parámetros como el tamaño de las semillas, la carga de las semillas (masa) y la temperatura de adición de las semillas. Estos parámetros, por lo general, se optimizan en función de la cinética del proceso y las propiedades que se desea que tengan las partículas finales, y deben permanecer invariables durante el escalado y la transferencia entre tecnologías.
En una cristalización con antidisolvente, la tasa de adición de disolvente, la ubicación de la adición y el mezclado afectan a la supersaturación local de un recipiente o tubería. Para modificar el tamaño y el recuento de los cristales, los científicos e ingenieros ajustan el protocolo de adición de antidisolvente y el nivel de supersaturación.
El perfil de enfriamiento afecta en gran medida a la supersaturación y la cinética de la cristalización. La temperatura del proceso se optimiza para adaptarse al área de superficie de los cristales a fin de conseguir una formación óptima en lugar de nucleación. Las técnicas avanzadas permiten controlar la temperatura para modificar la supersaturación y el tamaño y la forma de los cristales.
El cambio de la escala o de las condiciones del mezclado en un cristalizador puede afectar directamente a la cinética del proceso de cristalización y al tamaño final del cristal. Es importante tener en cuenta los efectos de la transferencia de calor y de masa para los sistemas de enfriamiento y antidisolvente respectivamente, ya que los gradientes de temperatura o concentración pueden derivar en una falta de homogeneidad en el nivel imperante de supersaturación.
Un proceso de cristalización por lotes bien diseñado es aquel que puede escalarse con éxito a escala de producción, dando la distribución de tamaños de cristal, el rendimiento, la forma y la pureza deseados. La optimización de la cristalización por lotes requiere mantener un control adecuado de la temperatura del cristalizador (o de la composición del disolvente).
Publicaciones
Publicaciones sobre la adición de antidisolvente en supersaturación
Artículos técnicos
Los mecanismos dinámicos claves para comprender los procesos de cristalización ya se pueden observar gracias a la microscopía in situ. Un artículo téc...
La calidad del proceso de cristalización afecta en gran medida a la calidad del producto final. En nuestro nuevo artículo técnico se presentan los fun...
En este artículo técnico se tratan las estrategias para optimizar la distribución del tamaño de los cristales durante el desarrollo de los procesos y...
La cristalización industrial consiste en una fase importante de separación y purificación de la industria química. En este artículo técnico se demues...
La siembra es un paso clave en la optimización del proceso de cristalización, pues garantiza la uniformidad de la tasa de filtración, del rendimiento,...
Se ha demostrado que la monitorización en tiempo real de la cristalización proporciona ventajas que llevan a la mejora de métodos para el desarrollo d...
This white paper demonstrates the methodology chemists use to optimize critical crystallization parameters such as: Temperature profile Addition rates...
Se adoptan enfoques del análisis del tamaño de las partículas para realizar un suministro eficaz de productos de partículas de gran calidad. La combi...
Cursos on-line
Eric Fang de Snapdragon explica cómo la química de flujo continuo es aplicable a toda la cadena de valor. La implementación temprana de la química de...
La cristalización se aplica cuando la distribución del tamaño de los cristales es demasiado grande para cumplir las especificaciones posteriores. Al d...
El uso cuantitativo de ATR-FTIR in situ para la evaluación de la Supersaturación en tiempo real está muy bien definido en la bibliografía. Sin embargo...
El seminario web se centra en un método semicuantitativo para la optimización y el escalado del proceso de cristalización antisolvente limitado hidrod...
Este seminario web presenta estudios de casos y destaca las mejores prácticas utilizadas para superar los retos de la cristalización y la precipitació...
Productos relacionados
Tecnología para usar antidisolvente para la cristalización
ReactIR
Los espectrómetros FTIR in situ permiten a los científicos conocer mejor sus reacciones y procesos en una amplia variedad de aplicaciones. Optimice las variables de reacción con lo...
Analizadores de tamaño de partículas
Comprenda, optimice y controle las partículas y las gotas con analizadores de tamaño de partículas in situ y en tiempo real.
Calorímetros de reacción
Los calorímetros de reacción miden la cantidad de energía liberada o absorbida por una reacción química o física en el desarrollo de productos químicos y farmacéuticos.