Síntesis y química organometálicas

La síntesis organometálica, o química organometálica, representa un amplio ámbito de uso en la química sintética orgánica. La síntesis organometálica es el proceso de crear compuestos organometálicos. La química organometálica es una de las áreas más investigadas de la química orgánica, inorgánica, bioquímica y catalítica. Esto se debe a que los reactivos organometálicos se emplean en la síntesis de una serie de compuestos comerciales usados en las industrias farmacéutica, petroquímica y de polímeros.

Organometálico hace referencia a una molécula que contiene un átomo metálico enlazado a uno de carbono. Los compuestos con enlaces de nitrógeno, oxígeno o fósforo y metal, por ejemplo, se definen como complejos de coordinación, pero se suelen describir como organometálicos. Los compuestos organometálicos pueden contener elementos alcalinos del grupo 1, elementos alcalinotérreos del grupo 2, elementos de transición de los grupos 3-12 y elementos principales de los grupos 13-15, además de metaloides como el boro y el silicio. Esta gran variedad de elementos que pueden formar los compuestos organometálicos da lugar a una amplia investigación de los procedimientos de la síntesis organometálica. Además, se está investigando el uso de reactivos organometálicos en la síntesis de compuestos orgánicos cada vez más complejos y específicos, para los que los reactivos organometálicos producen enlaces determinados o catalizan reacciones. 

Existen muchas otras formas de sintetizar los organometálicos:

• Uno de los métodos más usados para sintetizar un compuesto organometálico es el empleo de moléculas orgánicas específicas para hacer reaccionar el metal puro. Algunos ejemplos de este tipo de síntesis son dos de los reactivos organometálicos más frecuentes: el organolitio y el organomagnesio, para los que se emplea un haluro de alquilo o aliro para hacer reaccionar el metal y formar el reactivo deseado.
  
  
• En las reacciones de descomposición dobles, los aluros metálicos se intercambian por reactivos alquilantes para obtener el reactivo organometálico. El monóxido de carbono reacciona con los metales de transición para formar carbonilos de metal.
  
  
• La descarbonilación de un metal orgánico producirá un compuesto organometálico.
  
  
• La hidrometalación es un método de síntesis en el que una molécula con un enlace metal-hidrógeno reacciona con una molécula orgánica que contiene un doble enlace, de manera que se forma un organometálico con un enlace metal-carbono.

Varias reacciones de adición y eliminación forman compuestos organometálicos a partir de moléculas metalo-orgánicas. La selección del método de síntesis óptimo suele depender de técnicas analíticas en línea, que se llevan a cabo para asegurar un desarrollo seguro y eficaz de los procesos.

Los reactivos organometálicos se suelen emplear para sintetizar moléculas orgánicas, dado que producen enlaces específicos o catalizan reacciones. Llevar a cabo algunas de estas reacciones mediante otros métodos resulta difícil o poco práctico. En la mayoría de los compuestos orgánicos, los átomos de carbono tienden a ser electrófilos, pero, en los organometálicos, dado que el átomo metálico suele ser menos electronegativo que el carbono al que está enlazado, el carbono actúa como un nucleófilo de diferente intensidad. Cuando interviene un metal de alta electronegatividad, la distribución de la carga es tal que la naturaleza del compuesto es más iónica y este puede ser altamente reactivo. 

Por ejemplo, en los compuestos de organolitio, el enlace C-Li es más iónico y el carbono presenta una mayor polarización negativa. Los enlaces en los compuestos de organolitio presentan una mayor polarización que sus análogos de organomagnesio (reactivos de Grignard), lo que hace del organolitio un nucleófilo más fuerte y reactivo en comparación con el de Grignard. Tantos los reactivos de organomagnesio como los de organolitio constituyen bases fuertes para la desprotonación y forman rápidamente enlaces C-C, además de producir muchas otras reacciones orgánicas.

El uso de los compuestos organometálicos está muy extendido en la química catalítica. Un ejemplo clásico es el uso de clorotris (trifenilfosfina) rodio para reducir los alquenos y alquinos sin alterar los otros grupos funcionales de una molécula. Para las reacciones de hidrogenación enantioselectiva, se emplea otra familia de catalizadores de naturaleza organometálica con ligandos de difosfina de Josiphos. Las reacciones de hidrogenación e hidroformación son reacciones importantes para la industria que catalizan varios compuestos de organorodio u organocobalto. Las reacciones de polimerización se llevan a cabo mediante catalizadores, como los compuestos Ziegler-Natta, que son catalizadores de dos partes que suelen contener Ti y Al y polimerizan olefinas.

El número de compuestos organometálicos es amplio y abarca la mayoría de los elementos principales de los grupos de la tabla periódica. La mayoría de los ejemplos de organometálicos forman parte del grupo de los elementos principales o de transición. En el primer grupo, los enlaces son más iónicos o sigma; los ejemplos clásicos de estos son los compuestos de organolitio y organomagnesio, ambos importantes para la síntesis orgánica. Los enlaces más iónicos dan como resultado un compuesto más reactivo. En el grupo de los elementos de transición, los enlaces suelen ser más covalentes y complejos, en comparación con el grupo de elementos principales. Los grupos de alquilos, alquenos, alquinos y haluros metálicos, como el benceno, suelen enlazarse con elementos de transición. Los enlaces de estos compuestos son fuertes y con contribuciones de enlace pi deslocalizado.

Entre los ejemplos de los organometálicos más importantes figuran el organolitio, el organoboro (elementos del periodo 2), el organomagnesio, el organosilicio (elementos del periodo 3), el organohierro, el organocobalto (elementos del periodo 4), el organorutenio, el organoestaño (elementos del periodo 5), el organoplatino y el organoiridio (elementos del periodo 6).

Los compuestos organometálicos son muy reactivos y, habitualmente, de reacción muy rápida. Trabajar con compuestos organometálicos, incluidos el hidruro de litio y aluminio, el borohidruro de litio, el hidruro de diisobutilaluminio y los reactivos de Grignard, requiere un control de temperatura estricto a bajas temperaturas. En consecuencia, las reacciones con compuestos organometálicos se suelen realizar a temperaturas entre los 0 y -78 °C para controlar la reacción y:

• Obtener el producto adecuado
• Asegurar la selectividad
• Evitar las reacciones secundarias, la formación de productos secundarios o la descomposición
• Asegurar el control y la seguridad de la reacción

Tradicionalmente, las síntesis que incluyen dichos componentes se enfrían mediante baños refrigerantes de hielo seco y un disolvente orgánico o, posiblemente, un criostato grande y voluminoso. El uso de mezclas refrigerantes constituye todo un reto, ya que no existe flexibilidad en lo que respecta a la temperatura y se requiere una observación constante. Los líquidos refrigerantes usados suelen ser disolventes orgánicos como el etanol, la acetona, el ciclohexano, la ciclohexanona y el isopropanol. Además, todos ellos suponen un riesgo de seguridad, dado que son flamables, y pueden resultar costosos. Por lo tanto, las mezclas refrigerantes tradicionales presentan una seria de limitaciones.

Los reactores de síntesis química EasyMax, que ofrecen capacidad calorimétrica, se emplean en los laboratorios de desarrollo de productos farmacéuticos y químicos para optimizar las variables de reacción, obtener un escalado más rápido, medir la termodinámica de la reacción y asegurar la seguridad de los procesos. El reactor de laboratorio automatizado es idóneo para facilitar los estudios de diseño de experimentos y otros métodos que relacionan matemáticamente el rendimiento y los parámetros experimentales.

Visualice una demostración on-line en directo desde su puesto de trabajo o desde casa según su horario.

La espectroscopia FTIR es uno de los métodos de análisis esenciales para la investigación de los compuestos organometálicos. La razón que explica la gran utilidad de estos compuestos organometálicos en química es la distribución de la carga y la fuerza del dipolo del enlace metal-carbono, que, además, constituye uno de los principales marcadores de reactividad. La espectroscopia infrarroja es especialmente sensible a los cambios en los momentos dipolares, por lo que aporta información útil sobre los enlaces. Otra de las áreas en las que la espectroscopia FTIR destaca por su capacidad de proporcionar información estructural es en los enlaces complejos metal-ligando de los complejos de metales de transición. Los espectros infrarrojos también ofrecen información relativa sobre la longitud y la fuerza de los enlaces. Por ejemplo, los infrarrojos se emplean a menudo para investigar los enlaces de carbonilo y metales de transición, ya que, en función de la posición del carbonilo, así como si se trata de un carbonilo puente, se producen cambios indicativos de frecuencia máxima relacionados directamente con la fuerza de los enlaces.

Para la investigación de la síntesis y estructura organometálicas, así como para el estudio de la síntesis metalo-orgánica, también se usa la espectroscopia Raman. Además de la información espectral sobre la región de huellas dactilares, la espectroscopia Raman resulta idónea para medir las vibraciones de frecuencia más baja que se observan a menudo en los compuestos orgánicos que contienen metal y en los enlaces metálicos. También existe un gran interés en la química organometálica llevada a cabo en soluciones acuosas para promover la química sostenible. Por ejemplo, los molibdocenos son útiles para las reducciones de carbonilo en soluciones acuosas. Raman es la opción perfecta para el estudio de los enlaces moleculares en medios acuosos.

El  muestreo automatizado EasySampler implementa un método único para la captura in situ, el enfriamiento y la preparación de cada muestra, de manera que se puedan realizar mediciones fuera de línea. Esta tecnología de muestreo automatizado y sin supervisión permite tomar una muestra representativa dentro de la química organometálica sensible al aire o la humedad, heterogénea y altamente reactiva. Las reacciones de los acoplamientos C-C y C-N en la síntesis organometálica, como Ullmann y Buchwald-Hartwig, revelan la forma en la que pueden controlarse las reacciones organometálicas mediante el muestreo in situ del EasySampler.

ReactIR y ReactRaman presentan todas las ventajas mencionadas anteriormente de las técnicas básicas, además de las ventajas adicionales que supone la medición in situ y en tiempo real. Esto permite la investigación de las reacciones en función del tiempo y en condiciones de reacción reales. Se pueden aplicar ambas técnicas a la reacción de síntesis por lotes y de flujo.

Al igual que en la química orgánica clásica, las tecnologías ReactIR y ReactRaman ofrecen información detallada sobre la cinética de las reacciones, los mecanismos y la presencia e identidad de sustancias intermedias en fase transitoria. Dado que la química organometálica suele llevarse a cabo en condiciones de reacción variables, como la temperatura baja o elevada, la presión elevada o la ausencia de oxígeno y vapor de agua, resulta esencial la medición química sin necesidad de extraer una muestra de forma manual para su análisis. Muchos compuestos organometálicos son muy tóxicos, por lo que, para asegurar la seguridad del laboratorio, es importante realizar los análisis in situ. 

Visualice una demostración on-line en directo desde su puesto de trabajo o desde casa según su horario.

• Estudiar la síntesis organometálica en condiciones de reacción reales
• Realizar un seguimiento de los reactantes y reactivos en función del tiempo
• Medir las tendencias y el progreso de la reacción
• Identificar las principales especies intermedias, incluidas las transitorias
• Determinar la cinética y el mecanismo de la reacción organometálica
• Determinar la estructura de los compuestos organometálicos, incluidos los intermediarios
• Obtener información sobre los enlaces metal-ligando y la disociación de los ligandos
• Desarrollar una comprensión profunda de la cinética y el mecanismo de la síntesis metalo-orgánica
• Investigar las reacciones organometálicas en todos los disolventes, incluida el agua
• Medir las importantes vibraciones metálicas de frecuencia más baja
• Medir las reacciones mediante recipientes de vidrio para reactores
• Eliminar el muestreo manual y la exposición innecesaria a compuestos tóxicos
• Adecuada para las síntesis por lotes y de flujo.

Individualmente o como una estación de control química integrada, estas herramientas proporcionan la asistencia necesaria para mejorar las reacciones de síntesis organometálicas:

• Espectrómetros FTIR y espectrómetros Raman
  Seguimiento y determinación de perfiles en tiempo real de especies de reacciones clave en función del tiempo de reacción para ayudar en las investigaciones cinéticas y mecánicas.
• Muestreo automatizado en línea (EasySampler)
  Muestreo sin supervisión y representativo de reacciones cuando se requiere un análisis fuera de línea.
• Reactores de síntesis química (EasyMax y OptiMax)
  Control preciso y sin necesidad de supervisión, y recogida de datos de las condiciones de reacción.
• Calorímetros de reacción y de flujo de calor (RC1mx y HFCal)
  Medición del calor de la reacción total para asegurar la seguridad por diseño.

El EasyMax LT (de baja temperatura) se ha desarrollado específicamente para aplicaciones que requieran temperaturas de reacción entre la temperatura ambiente y -80 °C, sin poner en peligro la exactitud, precisión, rapidez de respuesta ni el rendimiento de refrigeración para liberar calor durante una reacción.

Los experimentos se pueden programar previamente y realizar de forma automática y sin supervisión. Se recopilan datos de las herramientas on-line de análisis o muestreo, los cuales pueden integrarse en los datos, las fórmulas o las anotaciones obtenidos durante el experimento y usarse para la evaluación y creación de informes del experimento.

• Paul Brunel, Chloé Lhardy, Sonia Mallet-Ladeira, Julien Monot, Blanca Martin-Vaca y Didier Bourissou, “Palladium pincer complexes featuring an unsymmetrical SCN indene-based ligand with a hemilabile pyridine sidearm”, Dalton Trans., 2019, 48, 9801-9806.
• Kori A. Andrea, Tyler R. Brown, Jennifer N. Murphy, Dakshita Jagota, Declan McKearney, Christopher M. Kozak y Francesca M. Kerton, “Characterization of Oxo-Bridged Iron Amino-bis(phenolate) Complexes Formed Intentionally or in Situ: Mechanistic Insight into Epoxide Deoxygenation during the Coupling of CO2 and Epoxides”, Inorganic Chemistry 2018, 57, 21, 13494-13504.
• Zackary R. Gregg, Justin R. Griffiths y Steven T. Diver, “Conformational Control of Initiation Rate in Hoveyda–Grubbs Precatalysts”, Organometallics, 2018, 37, 10, 1526-1533.
• Justin R. Griffiths, Elan J. Hofman, Jerome B. Keister y Steven T. Diver, “Kinetics and Mechanism of Isocyanide-Promoted Carbene Insertion into the Aryl Substituent of an N-Heterocyclic Carbene Ligand in Ruthenium-Based Metathesis Catalysts", Organometallics 2017, 36, 16, 3043-3052.
• Ross J.Beattie, Peter S. White y Joseph L. Templeton, “Formation of [[(CO)(HCCH)Tp'W=NCH(CH3)CH(CH3)N=WTp'(HCCH)(CO)][[I3]2 by oxidation of Tp'W(CO)(HCCH)(NCHCH3) and radical dimerization”, J. Organometallic Chem. 2017, 847, 54-58.
• Wen-Bo Liu, David P. Schuman, Yun-Fang Yang, Anton A. Toutov, Yong Liang, Hendrik F. T. Klare, Nasri Nesnas, Martin Oestreich, Donna G. Blackmond, Scott C. Virgil, Shibdas Banerjee, Richard N. Zare, Robert H. Grubbs, K. N. Houk y Brian M. Stoltz, “Potassium tert-Butoxide-Catalyzed Dehydrogenative C–H Silylation of Heteroaromatics: A Combined Experimental and Computational Mechanistic Study”, J. Amer. Chem. Soc., 2017, 139, 20, 6867-6879.
• Ben Cheng, Hong Yi, Chuan He, Chao Liu y Aiwen Lei, “Revealing the Ligand Effect on Copper(I) Disproportionation via Operando IR Spectra”, Organometallics 2015, 3, 41, 206-211.
• Alexander F. R. Kilpatrick, Jennifer C. Green, F. y Geoffrey N. Cloke, “The Reductive Activation of CO2 Across a Ti═Ti Double Bond: Synthetic, Structural, and Mechanistic Studies”, Organometallics 2015, 34, 20, 4816-4829.
• Alexander F. R. Kilpatrick, Jennifer C. Green, F. y Geoffrey N. Cloke, “ Bonding in Complexes of Bis(pentalene)dititanium, Ti2(C8H6)2”, Organometallics 2015, 34, 4830−4843.
• Ryan D. Bethel, Danielle J. Crouthers, Chung-Hung Hsieh, Jason A. Denny, Michael B. Hall y Marcetta Y. Darensbourg, “Regioselectivity in Ligand Substitution Reactions on Diiron Complexes Governed by Nucleophilic and Electrophilic Ligand Properties”, Inorg. Chem. 2015 5, 47, 3523-3535.

Wen-Bo Liu, David P. Schuman, Yun-Fang Yang, Anton A. Toutov, Yong Liang, Hendrik F. T. Klare, Nasri Nesnas, Martin Oestreich, Donna G. Blackmond, Scott C. Virgil, Shibdas Banerjee, Richard N. Zare, Robert H. Grubbs, K. N. Houk y Brian M. Stoltz, “Potassium tert-Butoxide-Catalyzed Dehydrogenative C−H Silylation of Heteroaromatics: A Combined Experimental and Computational Mechanistic Study”, J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 6867−6879.

En este exhaustivo estudio, los investigadores estudiaron el mecanismo mediante el que el terc-butóxido de potasio cataliza el acoplamiento deshidrogenativo de los heteroarenos con los hidrosilanos para formar heteroarilsilanos, que, a su vez, son intermediarios que se pueden usar para crear moléculas más complejas. Como parte de este estudio, los investigadores emplearon la espectroscopia FTIR del ReactIR para estudiar la posible presencia de una especie de silano coordinado. En investigaciones relacionadas con esta llevadas a cabo por otros grupos, se demostró que la reacción de (RO)3SiH con el correspondiente KOR (R = alquilo o haluro) da como resultado hidridosilicato pentacoordinado [[HSi(OR)4]K. Los investigadores de este trabajo postularon un intermediario pentacoordinado análogo para su reacción, pero los estudios de RMN no lograron confirmarlo. Sin embargo, sí ofrecen pruebas de esta especie pentacoordinada monitorizando la reacción de sililación con el ReactIR. El espectro de esta reacción reveló un pico nuevo (2056 cm-1) adyacente a la banda de estiramiento de Si-H en Et3SiH (2100 cm-1). Los investigadores postularon que este pico es compatible con el enlace Si-H alargado, como cabría esperar en este tipo de complejos pentacoordinados. También observaron que el nuevo pico se correlacionaba con la formación del producto de sililación y plantearon que la formación de silicato pentacoordinado es responsable del periodo de inducción observado en la reacción.