Mecanismos de reacciones de acoplamiento cruzado Suzuki

Las reacciones de acoplamiento cruzado, y la reacción de Suzuki en particular, se encuentran entre los métodos sintéticos más utilizados para crear nuevos enlaces C-C con el fin de formar moléculas más complejas a partir de moléculas más pequeñas. En la reacción de Suzuki, o reacción de Suzuki-Miyaura, un compuesto organoborón y un organohaluro se acoplan de forma cruzada en presencia de una base utilizando un complejo de paladio como catalizador. La reacción se utiliza en la industria farmacéutica para unir, por ejemplo, estructuras de anillos aromáticos y crear compuestos intermedios más complejos utilizados en la síntesis de API. Entre las reacciones de acoplamiento relacionadas se encuentran la de Negishi y la de Heck, que también utilizan complejos de metales de transición como catalizadores en reacciones de acoplamiento cruzado. La reacción de Negishi acopla organohaluros con compuestos organocinc para formar enlaces C-C, mientras que la reacción de Heck utiliza un catalizador de paladio para acoplar un haluro insaturado con un alqueno, formando un alqueno sustituido.

Existen otras reacciones que forman enlaces C-C en productos de acoplamiento cruzado. En el acoplamiento Kumada-Corriu, un reactivo de grignard y un haluro orgánico se acoplan utilizando paladio o níquel. La reacción de Sonogashira utiliza un catalizador de paladio y un cocatalizador de cobre para acoplar de forma cruzada un alquino y un haluro de arilo o de vinilo.

En general, las reacciones de acoplamiento cruzado de uso común pueden clasificarse como reacciones catalizadas o no catalizadas. Las reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas suelen utilizar un metal de transición como el paladio, el zinc, el níquel complejado con una variedad de ligandos. La reacción de grignard es un ejemplo de síntesis no catalizada de formación de enlaces C-C.

Las reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas incluyen:

• Suzuki-Miyaura - Acopla ácidos borónicos, ésteres de boro, borano con haluros de alquilo o arilo.
• Negishi - Acopla compuestos organozinc con organohaluros
• Heck - Acopla un haluro insaturado con un alqueno
• Kumada-Corriu - Acopla el reactivo de Grignard con organohaluros
• Stille - Acopla haluros orgánicos con compuestos organoestánnicos
• Sonogashira - Acopla alquino terminal y un halogenuro de arilo o vinilo.
• Hayashi-Miyaura - Acopla bis(pinacolato)diborón (B2pin2) con halogenuros de arilo y halogenuros de vinilo

En la reacción de Suzuki -o Suzuki-Miyaura-, un ácido organoborónico y un organohaluro se acoplan de forma cruzada utilizando un complejo de paladio como catalizador en presencia de una base. La reacción se utiliza en la industria farmacéutica para unir, por ejemplo, estructuras de anillos aromáticos y crear compuestos intermedios más complejos utilizados en la síntesis de API.

Hay tres procesos básicos que tienen lugar en una reacción de acoplamiento de Suzuki. En el primer paso, se forma un compuesto intermedio de Pd(II) mediante la adición oxidativa de un complejo de Pd(0) por una especie de haluro de arilo. A continuación, en presencia de una base, el compuesto organoborano reacciona con la especie intermedia de Pd(II) y forma un segundo complejo intermedio por transmetalación. Por último, se forma el producto mediante eliminación reductora y se restablece el complejo de Pd(0) original.

Las reacciones de acoplamiento cruzado se encuentran entre los métodos más prolíficamente utilizados para lograr la formación de enlaces C-C, así como C-H, C-N, C-O, etc. Por esta razón, las reacciones de acoplamiento cruzado son importantes en aplicaciones farmacéuticas, de polímeros y de síntesis natural. En el caso de la ampliamente adaptada reacción de Suzuki, son numerosas las ventajas de este método de síntesis:

• Condiciones de reacción suaves con buenos rendimientos
• Estable en el aire y el agua
• Baja toxicidad; apoya la química verde
• Útil con una amplia gama de grupos funcionales
• Alta estereoselectividad de reacción
• Pueden utilizarse fácilmente en reacciones telescópicas
• Amplia diversidad de compuestos organoborónicos disponibles
• Complejos de paladio disponibles con una gran variedad de ligandos

La reacción Heck también es importante en aplicaciones comerciales. Por ejemplo, los productos farmacéuticos montelukast (asma), naproxeno (AINE), eletriptán (migrañas) y rilpivirina (VIH) utilizaron reacciones Heck en su síntesis. Las reacciones de Sonogashira se utilizaron en la síntesis de la terbinafina (fungicida). La reacción de Negishi no suele utilizarse para la síntesis a gran escala debido a la toxicidad asociada a los estananos y a la sensibilidad al agua/oxígeno, pero ha demostrado ser muy útil en la síntesis de productos naturales.

Parte de la razón del alcance cada vez mayor del acoplamiento Suzuki y las reacciones relacionadas es la creciente investigación, desarrollo y disponibilidad de nuevos compuestos organoborónicos y complejos catalizadores de metales de transición. La vibración in situ está proporcionando información importante en la síntesis de estos reactivos y catalizadores con respecto a la actividad y la estructura, como por ejemplo la forma en que se enlazan los ligandos. Además, los productos intermedios que se forman durante las reacciones de acoplamiento se observan e identifican mediante espectroscopia vibracional in situ. En el desarrollo de procesos químicos y su ampliación, la investigación del efecto de variables de reacción como la temperatura, la velocidad de dosificación y la agitación en las reacciones de acoplamiento conduce a síntesis optimizadas.

Por estas razones, la espectroscopia vibracional in situ ReactIR y ReactRaman son herramientas valiosas en el estudio de las reacciones de acoplamiento Suzuki y afines. Asimismo, para garantizar la seguridad del proceso y apoyar los estudios sobre el efecto de las variables de reacción, EasyMax y EasyMax HFCal son importantes para cuantificar la cinética y la termodinámica de la reacción. En situaciones en las que se requieren muestras de reacción para pruebas fuera de línea, EasySampler proporciona una extracción y dilución de muestras automatizada y sin supervisión, sin perturbar la reacción.

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