Mecanismos y vías de reacción

Los mecanismos de reacción, o las vías de reacción, describen los pasos sucesivos a nivel molecular que tienen lugar en una reacción química. En cada paso, se crean o destruyen enlaces moleculares. Los mecanismos de reacción se postulan y, después, se respaldan o rechazan, pero las condiciones generales para definir un mecanismo o una vía de reacción es que todos los pasos independientes tengan sentido juntos en relación con la ecuación general de reacción y que las leyes de velocidad del paso más lento cumplan con la velocidad general que se ha medido empíricamente.

Los pasos individuales que constituyen la mayoría de los mecanismos de reacción se describen como unimoleculares o bimoleculares. Un mecanismo unimolecular tiene lugar cuando una molécula se disocia para formar dos especies o experimenta una reorganización interna. La ecuación de velocidad de una reacción unimolecular se describe como de primer orden, ya que solo depende de la concentración de un reactivo y se escribe como d[[A]/dt= - k[[A], donde k representa a la constante de velocidad. Una reacción bimolecular tiene lugar cuando se combinan dos moléculas y la ecuación de velocidad es d[A]/dt = - k[A][B] (de segundo orden) o de segundo orden en una de las especies moleculares, d[[A]/dt = - k[[A]²

Existe una serie de mecanismos que se emplea con frecuencia para explicar una reacción. Por ejemplo, en las reacciones de sustitución nucleófila, el nucleófilo introduce un par de electrones en la molécula del sustrato y el grupo resultante obtiene un par de electrones. En el mecanismo S_n2, la sustitución bimolecular constituye un proceso de un único paso en el que no se producen formas intermedias. El nucleófilo ataca y el grupo resultante sale al mismo tiempo. En la sustitución unimolecular del mecanismo S_n1, existe una ionización lenta del sustrato, por lo que se forma un ion de carbono en estado de transición al que el nucleófilo ataca rápidamente. En esta reacción, el paso que determina la velocidad es la formación del ion de carbono en estado de transición.

Otro ejemplo de un mecanismo de reacción común es la sustitución electrófila. Como ocurre en la reacción S_n2, en el mecanismo SE2, el enlace nuevo se forma al mismo tiempo que se destruye el antiguo. En el mecanismo S_n2, el grupo entrante ataca en una posición a 180 grados del grupo saliente, debido a que las nube de electrones se repelen, por lo que la ubicación de los ligandos en la molécula es distinta. En el mecanismo SE2, el grupo entrante puede acercarse desde el mismo lado, lo que provoca la retención de la configuración. 

Las reacciones químicas puede ser complejas y, además, las reacciones competitivas son frecuentes, lo que complica aún más la obtención de resultados. Dada esta gran complejidad y diversidad, los químicos tienen que entender los fundamentos de la reacción de las moléculas, lo que aporta la lógica y predictibilidad necesarias para comprender cómo se produce una reacción. Entendiendo correctamente los mecanismos que tienen lugar en los pasos de reacción elementales, se puede empezar a comprender cómo influir en el resultado global.

Por ejemplo, algunos pasos elementales pueden dar lugar a especies transitorias o sustancias intermedias importantes, que constituyen estados de transición para llegar al producto final o a productos secundarios. Comprender los mecanismos de los pasos elementales secuenciales de una reacción permite comprender a su vez cómo la modificación de las condiciones de la reacción puede influir en el resultado global de la reacción, se pureza y velocidades.

Los mecanismos de reacción se postulan y se respaldan o rechazan. Los datos experimentales necesarios se suelen obtener mediante la medición de la cinética de las especies de reacción clave, lo que permite el cálculo de las leyes de velocidad de los pasos individuales compatibles con el mecanismo de reacción propuesto y comprendidos por este.

La metodología analítica que se emplea para realizar estas mediciones cinéticas se clasifican, en términos generales, como on-line y fuera de línea. Las técnicas on-line están muy extendidas debido al importante volumen de datos que se recoge en función del tiempo. Con métodos on-line, en lugar de ejecutar un gran número de reacciones para comprender las dependencias de la velocidad, solo unos pocos experimentos pueden proporcionar la información necesaria para determinar las fuerzas motrices que respaldan el mecanismo de la reacción. Además, las especies reactivas y transitorias, que suelen desempeñar una función importante en el mecanismo de reacción, se conservan mediante métodos in situ. Otros métodos on-line son la espectrometría UV-VIS, de resonancia magnética nuclear (RMN) y de masas acopladas (MS). El empleo de una tecnología u otra depende del tipo de reacción objeto de estudio y de la información específica que se requiere.

Para algunas reacciones, como en las que se tiene que realizar el seguimiento de especies de baja concentración o en las que se deben separar físicamente los componentes de mezclas de reacción complejas, el mejor enfoque para obtener información cinética es la extracción de una muestra de la mezcla de reacción en intervalos de tiempo, combinada con un análisis fuera de línea. Este proceso resulta tedioso y es problemático para las sustancias químicas que:

• Son fluidos espesantes.
• Funcionan con una presión elevada.
• Son de baja temperatura o reacciones con sustancias intermedias en fase transitoria.
• Son elevadamente exotérmicas.

EasySampler permite un muestreo automatizado sin supervisión de las reacciones y elimina muchas de las dificultades mencionadas anteriormente. Si EasySampler se emplea junto a reactores químicos, que permiten llevar a cabo reacciones con parámetros controlados, se puede obtener información cinética exacta sobre estas mezclas de reacción complejas.

El equipo de espectroscopia FTIR se suele emplear en combinación con técnicas analíticas fuera de línea para obtener una plena comprensión de la cinética y el mecanismo de reacción. Además, el uso de EasySampler con las mediciones fuera de línea obtenidas mediante la cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) proporciona los datos necesarios para calibrar los métodos espectroscópicos on-line, lo que permite que estos últimos ofrezca datos como la concentración vs. tiempo, en lugar de la absorbancia vs. tiempo.

ReactIR es una técnica in situ y en tiempo real que ofrece los espectros vibratorios de infrarrojo medio de una reacción química segundo a segundo, en condiciones de reacción reales. Si se realiza el seguimiento de especies de reacción individuales a medida que cambian en función del tiempo y las variables, se obtiene información detallada sobre los pasos individuales elementales que contribuyen a un mecanismo de reacción hipotético. Además, como las reacciones se miden sin necesidad de extraer una muestra, se conservan e identifican las sustancias intermedias, que constituyen pistas críticas de los mecanismos de reacción.

• Estudiar las reacciones químicas en condiciones de reacción reales.
• Identificar, supervisar y medir especies de reacción clave, incluidos los productos secundarios que se forman.
• Observar los compuestos intermedios que constituyen pistas esenciales para el mecanismo de reacción.
• Determinar la cinética de reacción de los pasos elementales para respaldar el mecanismo postulado.
• Probar el efecto de las variables en el resultado de la reacción y el mecanismo de reacción previsto.

Visualice una demostración on-line en directo desde su puesto de trabajo o desde casa según su horario.

El muestreo manual de reacciones químicas para determinar el progreso de las reacciones o los perfiles de impureza constituye una práctica habitual. El muestreo manual no funciona siempre de manera exacta y puede resultar complicado, o incluso peligroso, con reacciones a temperaturas altas o bajas, presiones elevadas, con presencia de reactantes tóxicos, elevada exotermicidad o reacciones que contengan fluidos espesantes. Las mezclas de reacción muestreadas manualmente se tienen que dejar enfriar después; los retrasos pueden dar lugar a resultados variables e inexactitudes en la información analítica obtenida. EasySampler está diseñado para eliminar estos retos proporcionando un método on-line robusto y automatizado de toma de muestras representativas de las reacciones, incluso en condiciones extremas.

EasySampler ofrece muestras automatizadas y cronometradas para medir mediante el análisis fuera de línea:

• El rendimiento y la calidad del producto
• Los perfiles de impurezas
• La formación de productos secundarios
• Las tendencias y el progreso de la reacción
• La cinética y el mecanismo de la reacción
• Las especies de reacciones: como apoyo a la calibración de los análisis espectroscópicos on-line (ReactIR, ReactRaman)

ReactIR y ReactRaman son técnicas in situ y en tiempo real que ofrecen los espectros segundo a segundo de una reacción química, en condiciones de reacción reales. Si se realiza el seguimiento de especies de reacción individuales a medida que cambian en función del tiempo y las variables, se obtiene información detallada sobre los pasos individuales elementales que contribuyen a un mecanismo de reacción hipotético. Además, como las reacciones se miden sin necesidad de extraer una muestra, se conservan e identifican las sustancias intermedias, que constituyen pistas críticas de los mecanismos de reacción.

• Estudiar las reacciones químicas en condiciones de reacción reales.
• Identificar, supervisar y medir especies de reacción clave, incluidos los productos secundarios que se forman.
• Observar los compuestos intermedios que constituyen pistas esenciales para el mecanismo de reacción.
• Determinar la cinética de reacción de los pasos elementales para respaldar el mecanismo postulado.
• Probar el efecto de las variables en el resultado de la reacción y el mecanismo de reacción previsto.

A continuación, se muestra una selección de publicaciones relacionadas con la industria en las que se usaron técnicas on-line para la comprensión mecánica:

• Hammarback, L. A., Robinson, A., Lynam, J., Fairlamb, I., “Mechanistic Insight into Catalytic Redox-Neutral C−H Bond Activation Involving Manganese(I) Carbonyls: Catalyst Activation, Turnover, and Deactivation Pathways Reveal an Intricate Network of Steps”, J. Am. Chem. Soc., 2019, 141 (6), pp 2316-2328.
• McMillan, A., Steven, A., Ashworth, I., Mullen, A., Chan, L., Espinosa, M., Pilling, M., Raw S., Jones, M., “Stereoretentive Etherification of an α-aryl-β-amino-alcohol using a Selective Aziridinium Ring-Opening for the Synthesis of AZD7594”, J. Org. Chem, Excellence in Industrial Organic Synthesis 2019, 19/6/2018
• Nicholls, R., McManus, J., Rayner, C., Morales-Serna, J., White, A., Nguyen B., “Guanidine-Catalyzed Reductive Amination of Carbon Dioxide with Silanes: Switching between Pathways and Suppressing Catalyst Deactivation“, ACS Catal. 2018, 8, 3678−3687
• Kutsumura, N., Koyama, Y., Suzuki, Y., Tominaga, K., Yamamoto, N., Saitoh, T., Nagumo, Y., Nagase, H., “Favorskii-Type Rearrangement of the 4,5-Epoxymorphinan Skeleton”, Org. Lett. 2018, 20, 1559-1562.
• Hua, A., Mai, D., Martinez, R., Baxter, R., “Radical C−H Fluorination Using Unprotected Amino Acids as Radical Precursors”, Org. Lett., 2017, 19 (11), pp 2949–2952
• Wen, G., Zhang, W-X., Wu, S., “A Novel Synthesis of 4-Acetoxyl 5(4H)-Oxazolones by Direct α-Oxidation of N-Benzoyl Amino-Acid Using Hypervalent Iodine”, Molecules, 2017, 22, 1102.
• Griffiths, J., Hofman, E., Keister, J., Diver, S., “Kinetics and Mechanism of Isocyanide-Promoted Carbene Insertion into the Aryl Substituent of an N‑Heterocyclic Carbene Ligand in Ruthenium-Based Metathesis Catalysts”, Organometallics 2017, 36, 3043−3052.
• Duan, S., Place, D., Perfect, H.H., Ide, N.D., Maloney, M., Sutherland, K., Price Wiglesworth, K.E.; Wang, K., Olivier, M., Kong, F., Leeman, K., Blunt, J., Draper, J., McAuliffe, M., O’Sullivan, M., Lynch, D., “Palbociclib Commercial Manufacturing Process Development. Part I: Control of Regioselectivity in a Grignard-Mediated SNAr Coupling”, Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 1191-1202.

Duan, S., Place, D., Perfect, H.H., Ide, N.D., Maloney, M., Sutherland, K., Price Wiglesworth, K.E.; Wang, K., Olivier, M., Kong, F., Leeman, K., Blunt, J., Draper, J., McAuliffe, M., O’Sullivan, M., Lynch, D., Palbociclib Commercial Manufacturing Process Development. Part I: Control of Regioselectivity in a Grignard-Mediated SNAr Coupling”, Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 1191-1202.

Palbococlib ha recibido la aprobación de la FDA para el tratamiento del cáncer de mama avanzado en mujeres posmenopáusicas. En este estudio, los autores describen su programa de desarrollo de procesos para seguir desarrollando y optimizando el proceso de fabricación comercial de Palbociclib para mejorar la escalabilidad, eficiencia y calidad del proceso de validación. Se tenía que reducir el factor de uso de una sustancia intermedia avanzada, por lo que se requirieron estudios mecánicos para entender la necesidad del segundo equivalente de la sustancia intermedia.

ReactIR supervisó el progreso de la reacción y proporcionó información sobre el mecanismo de reacción. Los datos confirmaron la despronotación instantánea de la sustancia intermedia avanzada al añadir la LiHMDS. La adición posterior de pirimidina dio lugar a la formación de una pequeña cantidad del producto deseado y un cantidad mayor de una sustancia intermedia que se convirtió lentamente en el producto deseado.

EasySampler permitió a los investigadores recoger varias muestras de reacción y enfriarlas automáticamente en el momento del muestreo. Las muestras de alta calidad se emplearon en la elucidación de la estructura para comprender el mecanismo de reacción. 

Tsang, A., Kapat, A., Schoenebeck, F., “Factors That Control C−C Cleavage versus C−H Bond Hydroxylation in Copper-Catalyzed Oxidations of Ketones with O2”, J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 518-526.

En este proyecto, los autores exploran los mecanismos por los que la oxidación catalizada por cobre de cetonas con O2 puede dividir el enlace α-C−C o causar la hidroxilación selectiva de los enlaces terciarios α-C−H, sin escisión de C−C. En el proyecto, se investigó la importancia de diversos factores en la selectividad asociada a la hidroxilación del enlace α-C−H, frente a la escisión del enlace C−C de cetonas en la reacción catalizada por cobre, y se exploraron distintas vías mecánicas.

Las mediciones FTIR in situmuestran la presencia de enlaces de infrarrojos que coinciden con la formación de una α-hidroxicetona y un producto dividido C-C del sustrato de cetona. Los datos de ReactIR muestran que los dos productos se forman simultáneamente, lo que sugiere que la formación del producto dividido C-C no surge de la oxidación continua de una α-hidroxicetona, sino que los dos productos se originan de un solo componente intermedio de hidroperóxido.