Guia para o Desenvolvimento de Cristalização
Escolhendo um Perfil de Resfriamento
Efeito na Cinética de Cristalização
As equações que regem o crescimento e nucleação de cristais, também descritas em (J. Nývlt (1968) Kinetics of Nucleation in Solutions. Journal of Crystal Growth, 3 – 4, 377 – 383), mostram que a área de superfície na pasta de cristal tem uma função importante na determinação da nucleação de cristais e na cinética de crescimento. No início de um processo de cristalização, a área da superfície dos cristais presentes na pasta é baixa, o que significa que a nucleação pode predominar sobre o crescimento, independentemente de outros fatores cinéticos. Conforme a cristalização continua, a área da superfície aumenta e é possível que a cinética de crescimento se torne mais favorável. Quando uma taxa de resfriamento linear é aplicada (conforme exibido à direita) a um processo de cristalização, é possível que a supersaturação se acumule inicialmente quando não houver área de superfície disponível para crescimento. Esse acúmulo resulta em uma cinética de cristalização rápida e frequentemente imprevisível, com nucleação frequentemente dominante.
Taxas de Resfriamento Não Linear
Supersaturação Constante
Uma técnica inteligente para aumentar o crescimento é resfriar bem devagar primeiro, quando a área de superfície for limitada (conforme exibido à direita). Isso mantém a supersaturação baixa, permitindo que o crescimento predomine. Após algum tempo, quando a área da superfície tiver aumentado, a taxa de resfriamento pode ser aumentada, reduzindo o tempo de lote, mas ainda favorecendo o crescimento. Essa técnica atinge o equilíbrio correto entre controle de supersaturação e excesso de nucleação, ao mesmo tempo que evita tempos de lote muito longos (P. Barrett, B. Smith, J. Worlitschek, V. Bracken, B. O’Sullivan, e D. O’Grady (2005) A Review of the Use of Process Analytical Technology for the Understanding and Optimization of Production Batch Crystallization Processes. Organic Process Research & Development, 9(3), 348 – 355). Uma desvantagem dessa abordagem é que implementar um perfil de resfriamento ou adição de antissolvente não linear em uma planta pode ser difícil e acrescenta complexidade a um processo. No entanto, o sucesso ainda pode ser obtido usando um pequeno número de rampas lineares, que chegam a um resultado semelhante.
Controle de Supersaturação Automatizado
Cinética de Cristalização Favorável
O valor da implementação de taxas de resfriamento não lineares para manter a supersaturação constante durante um processo foi comprovado pela implementação de um loop de controle que ajusta a temperatura do processo para manter a supersaturação constante. Esse resultado foi descrito em V. Liotta e V. Sabesan (2004) Monitoring and Feedback Control of Supersaturation Using ATR-FTIR to Produce an Active Pharmaceutical Ingredient of a Desired Crystal Size. Organic Process Research & Development, 8(3), 488 – 494. Copyright (2004) American Chemical Society, em que um algoritmo de controle é usado para realizar um processo de cristalização em supersaturação constante (exibido à esquerda). Nesse exemplo, a supersaturação é monitorada usando o monitoramento FTIR in situ e o perfil de temperatura resultante é não linear: inicialmente lento e rápido mais perto do final.
Análise do Tamanho de Partículas para Otimização do Processo
Este artigo discute técnicas comuns de análise do tamanho de partículas e como elas são usadas para o fornecimento de partículas de alta qualidade. Exemplos incluem o uso de analisadores de tamanho de partículas off-line em conjunto com ferramentas de caracterização de partículas no processo para otimizar processos.
Tecnologias para Monitorar, Otimizar e Controlar
Operações unitárias de cristalização oferecem a oportunidade exclusiva de visar e controlar uma distribuição otimizada de tamanho e forma dos cristais para:
- Reduzir os Tempos de Filtragem e Secagem
- Evitar Problemas de Armazenamento, Transporte e Data de Validade
- Garantir um Processo Consistente e Repetível a um Custo Mais Baixo
Aplicações
Aplicações para Compreender a Cinética de Cristalização
Compreenda o Polimorfismo e o Impacto dos Parâmetros do Processo
O polimorfismo é um fenômeno comum com muitos sólidos cristalinos na indústria farmacêutica e de química fina. Os cientistas cristalizam deliberadamente um polimorfo desejado para melhorar as propriedades de isolamento, ajudar a superar os desafios do processo nas etapas posteriores, aumentar a biodisponibilidade ou evitar conflitos de patentes. A identificação de transformações polimórficas e morfológicas in situ e em tempo real elimina a perturbação inesperada do processo, o produto fora da especificação e o caro reprocessamento de material.
Otimização das Propriedades dos Cristais e Desempenho de Processo
O cientista recristaliza compostos químicos de alto valor para obter um produto de cristal com as propriedades físicas desejadas a uma eficiência de processo excelente. Sete etapas são necessárias para elaborar o processo ideal de recristalização, desde a escolha do solvente correto à obtenção de um produto de cristal seco. Este guia de recristalização explica passo a passo o procedimento de desenvolvimento do processo de recristalização. Ele explica quais informações são necessárias em cada etapa de recristalização e define como controlar parâmetros críticos de processo
Os Blocos de Construção da Cristalização
As curvas de solubilidade são geralmente empregadas para ilustrar a relação entre solubilidade, temperatura e tipo de solvente. Ao representar a solubilidade em relação à temperatura com um gráfico, os cientistas podem criar o quadro necessário para desenvolver o processo de cristalização desejado. Depois que um líquido de solvente apropriado é escolhido, a curva de solubilidade torna-se uma ferramenta indispensável para o desenvolvimento de um processo de cristalização eficaz.
A Força Impulsora do Crescimento e da Nucleação de Cristais
Os cientistas e engenheiros obtêm o controle dos processos de cristalização, controlando minuciosamente o nível de supersaturação durante o processo. A supersaturação é a força impulsora da nucleação e do crescimento da cristalização e acaba por determinar a distribuição final de tamanho dos cristais.
Aprimorar a Cristalização com Medição Inline do Tamanho, da Forma e da Quantidade de Partículas
As tecnologias baseadas em sonda, internas ao processo, são aplicadas para controlar as alterações no tamanho e na forma das partículas em concentração total, sem a necessidade de qualquer diluição ou extração. Controlando a taxa e o grau de alteração de partículas e cristais em tempo real, é possível otimizar os parâmetros corretos do processo para o desempenho da cristalização.
Projeto e Otimização do Protocolo de Semeadura para Melhor Consistência de Lote
A semeadura é uma das etapas mais importantes na otimização do comportamento da cristalização. Ao desenvolver uma estratégia de semeadura, é preciso considerar parâmetros como tamanho de semente, carregamento de sementes (massa) e temperatura durante a adição de sementes. Esses parâmetros são geralmente otimizados com base na cinética do processo e nas propriedades desejadas da partícula final, e devem permanecer consistentes durante o aumento de escala e a transferência de tecnologia.
Detecte e evite a separação do óleo (separação de fases líquido-líquido)
A separação de fases líquido-líquido, ou efeito oiling out, é um mecanismo de partículas frequentemente difícil de detectar que pode ocorrer durante processos de Cristalização. Saiba mais.
Como a Adição de Solvente Pode Controlar o Tamanho e a Contagem de Cristais
Em uma cristalização de antissolvente, a taxa de adição de antissolvente, o local da adição e a mistura afetam a supersaturação local em um recipiente ou tubulação. Cientistas e engenheiros modificam o tamanho e a contagem de cristais por meio do ajuste do protocolo de adição de antissolvente e do nível de supersaturação.
Controle de Supersaturação Otimiza Tamanho e Forma de Cristais
O perfil de resfriamento tem um grande impacto na supersaturação e na cinética da cristalização. A temperatura do processo é otimizada para corresponder à área de superfície de cristais a fim de obter o crescimento ideal em comparação à nucleação. Técnicas avançadas oferecem controle de temperatura para modificar a supersaturação e o tamanho e a forma de cristais.
Aumento de Escala de Agitação, Dosagem e Cristalização
Mudar a escala ou as condições de agitação em um cristalizador pode afetar diretamente a cinética do processo de cristalização e o tamanho do cristal final. Efeitos de transferência de calor e massa devem ser considerados para sistemas de resfriamento e antissolvente, respectivamente, em que a temperatura ou os gradientes de concentração podem produzir falta de homogeneidade no nível de supersaturação predominante.
Criação de Retículos Estruturados e Organizados para Macromoléculas Complexas
A cristalização de proteínas é o ato e o método de criação de retículos estruturados e organizados para macromoléculas frequentemente complexas.
Recupere a lactose com alto rendimento e processo escalável
A cristalização da lactose é uma prática industrial para separar a lactose das soluções de soro de leite por meio de cristalização controlada.
Gerar supersaturação e determinar o produto final do cristal
Um processo de cristalização em lote bem projetado é aquele que pode ser dimensionado com sucesso para a escala de produção - fornecendo a distribuição de tamanho de cristal desejada, rendimento, forma e pureza. A otimização da cristalização em lote requer a manutenção de um controle adequado da temperatura do cristalizador (ou composição do solvente).
Monitoramento em tempo real para modelagem e controle
A cristalização contínua é possível graças aos avanços na modelagem de processos e no design do cristalizador, que aproveitam a capacidade de controlar a distribuição do tamanho do cristal em tempo real, monitorando diretamente a população de cristais.
Improve Crystallization Experiments with Precise Control
The MSMPR (Mixed Suspension Mixed Product Removal) crystallizer is a type of crystallizer used in industrial processes to produce high-purity crystals.
O polimorfismo é um fenômeno comum com muitos sólidos cristalinos na indústria farmacêutica e de química fina. Os cientistas cristalizam deliberadamente um polimorfo desejado para melhorar as propriedades de isolamento, ajudar a superar os desafios do processo nas etapas posteriores, aumentar a biodisponibilidade ou evitar conflitos de patentes. A identificação de transformações polimórficas e morfológicas in situ e em tempo real elimina a perturbação inesperada do processo, o produto fora da especificação e o caro reprocessamento de material.
O cientista recristaliza compostos químicos de alto valor para obter um produto de cristal com as propriedades físicas desejadas a uma eficiência de processo excelente. Sete etapas são necessárias para elaborar o processo ideal de recristalização, desde a escolha do solvente correto à obtenção de um produto de cristal seco. Este guia de recristalização explica passo a passo o procedimento de desenvolvimento do processo de recristalização. Ele explica quais informações são necessárias em cada etapa de recristalização e define como controlar parâmetros críticos de processo
As curvas de solubilidade são geralmente empregadas para ilustrar a relação entre solubilidade, temperatura e tipo de solvente. Ao representar a solubilidade em relação à temperatura com um gráfico, os cientistas podem criar o quadro necessário para desenvolver o processo de cristalização desejado. Depois que um líquido de solvente apropriado é escolhido, a curva de solubilidade torna-se uma ferramenta indispensável para o desenvolvimento de um processo de cristalização eficaz.
Os cientistas e engenheiros obtêm o controle dos processos de cristalização, controlando minuciosamente o nível de supersaturação durante o processo. A supersaturação é a força impulsora da nucleação e do crescimento da cristalização e acaba por determinar a distribuição final de tamanho dos cristais.
As tecnologias baseadas em sonda, internas ao processo, são aplicadas para controlar as alterações no tamanho e na forma das partículas em concentração total, sem a necessidade de qualquer diluição ou extração. Controlando a taxa e o grau de alteração de partículas e cristais em tempo real, é possível otimizar os parâmetros corretos do processo para o desempenho da cristalização.
A semeadura é uma das etapas mais importantes na otimização do comportamento da cristalização. Ao desenvolver uma estratégia de semeadura, é preciso considerar parâmetros como tamanho de semente, carregamento de sementes (massa) e temperatura durante a adição de sementes. Esses parâmetros são geralmente otimizados com base na cinética do processo e nas propriedades desejadas da partícula final, e devem permanecer consistentes durante o aumento de escala e a transferência de tecnologia.
Em uma cristalização de antissolvente, a taxa de adição de antissolvente, o local da adição e a mistura afetam a supersaturação local em um recipiente ou tubulação. Cientistas e engenheiros modificam o tamanho e a contagem de cristais por meio do ajuste do protocolo de adição de antissolvente e do nível de supersaturação.
O perfil de resfriamento tem um grande impacto na supersaturação e na cinética da cristalização. A temperatura do processo é otimizada para corresponder à área de superfície de cristais a fim de obter o crescimento ideal em comparação à nucleação. Técnicas avançadas oferecem controle de temperatura para modificar a supersaturação e o tamanho e a forma de cristais.
Mudar a escala ou as condições de agitação em um cristalizador pode afetar diretamente a cinética do processo de cristalização e o tamanho do cristal final. Efeitos de transferência de calor e massa devem ser considerados para sistemas de resfriamento e antissolvente, respectivamente, em que a temperatura ou os gradientes de concentração podem produzir falta de homogeneidade no nível de supersaturação predominante.
Um processo de cristalização em lote bem projetado é aquele que pode ser dimensionado com sucesso para a escala de produção - fornecendo a distribuição de tamanho de cristal desejada, rendimento, forma e pureza. A otimização da cristalização em lote requer a manutenção de um controle adequado da temperatura do cristalizador (ou composição do solvente).
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