Guia para o Desenvolvimento de Cristalização
Definindo a Supersaturação
A Força Impulsora
Os cientistas obtêm o controle dos processos de cristalização, controlando minuciosamente o nível de supersaturação predominante durante todo o processo. Quando uma solução saturada é resfriada, o sistema entra em uma região metaestável, onde a solução se torna supersaturada. Em outras palavras, a curva de solubilidade aponta uma quantidade maior do soluto na solução. À medida que o resfriamento continua, será alcançada uma determinada temperatura na qual a nucleação de cristais ocorrerá, isto é, o limite metaestável.
Assim que o limite metaestável é atingido e a cristalização é iniciada, a supersaturação é consumida e, eventualmente, a concentração na fase líquida alcançará o equilíbrio na curva de solubilidade.
Por que a Supersaturação é Importante?
É essencial compreender o conceito da supersaturação, pois ela é a força impulsora da nucleação e do crescimento dos cristais, e acaba por determinar a distribuição final de tamanho dos cristais.
A nucleação é o nascimento de novos núcleos de cristais, seja na forma espontânea a partir de uma solução (nucleação primária), seja na presença de cristais existentes (nucleação secundária). O crescimento de cristais é o aumento de tamanho (ou mais precisamente o "comprimento característico") de cristais conforme o soluto é depositado na solução. A relação entre a supersaturação, a nucleação e o crescimento é definida por um conjunto bem conhecido (e um tanto quanto simplificado) de equações, descrito pela primeira vez por Nyvlt (Journal of Crystal Growth, Volumes 3–4, 1968, Páginas 377-383)
Nucleação e Crescimento de Cristais
Para sistemas de cristalização orgânica, o valor da sequência de crescimento (g) é normalmente indicado entre 1 e 2 e o valor da sequência de nucleação (b) é normalmente indicado entre 5 e 10. Quando representamos graficamente essas equações para um processo teórico de cristalização orgânica, a importância da supersaturação se torna evidente. Em uma baixa supersaturação, os cristais podem crescer mais rapidamente do que eles formam núcleos, resultando em uma distribuição maior do tamanho dos cristais. No entanto, em uma supersaturação mais alta, a nucleação dos cristais predomina sobre o seu crescimento, resultando, por fim, em cristais menores. Na figura à direita, ao relacionar a supersaturação à nucleação, ao crescimento e ao tamanho dos cristais, é ilustrado claramente como o controle da supersaturação é extremamente importante quando se trata da criação de cristais do tamanho e distribuição desejados.
Técnicas modernas, tais como ReactIR, aqui descritas por Barett et al (Chemical Engineering Research and Design, Volume 88, Número 8, agosto de 2010, páginas 1108-1119), permitem que os traços da solubilidade sejam desenvolvidos de forma rápida e fácil e que o nível predominante de supersaturação seja monitorado continuamente ao longo de um experimento de cristalização. Taxas de resfriamento mais rápidas resultam na nucleação em temperaturas mais baixas e no maior nível de supersaturação durante todo o processo. Um resfriamento muito lento resulta em uma maior temperatura de nucleação e em uma baixa supersaturação durante todo o processo. Um resfriamento cúbico com duração de uma hora (lento no início e rápido no final) tem um nível médio de saturação durante todo o processo. A influência de diferentes níveis de supersaturação sobre a distribuição de formatos e tamanhos dos cristais pode ser claramente observada pela comparação das imagens obtidas com o ParticleView (microscópio com sonda em tempo real) em cada experimento. Uma maior supersaturação resulta nos menores cristais – já que a nucleação será favorecida durante o crescimento.
Estudos de Caso sobre Monitoramento e Controle
Usando dados experimentais, muito tem sido realizado em termos de monitoramento da supersaturação e estimativa da cinética de cristalização. A abordagem foi ampliada para permitir o controle baseado em modelos dos processos de cristalização.
Tecnologias para Monitorar, Otimizar e Controlar
Operações unitárias de cristalização oferecem a oportunidade exclusiva de visar e controlar uma distribuição otimizada de tamanho e forma dos cristais. Isso pode reduzir drasticamente o tempo de filtragem e secagem, evitar problemas de armazenamento, transporte e vida útil, além de assegurar um processo consistente e repetível a um custo mais baixo.
Como Monitorar e Controlar a Supersaturação
Este pôster descreve a utilização de um método isento de calibração em que a temperatura durante o resfriamento da cristalização é controlada automaticamente em um solvente à base de água/IPA, a fim de manter um nível constante de supersaturação.
Otimizando a Cristalização por meio do Controle da Supersaturação
Um método é apresentado para facilitar o uso livre de calibração de espectros ATR-FTIR in situ para a produção e o controle de trajetórias de supersaturação qualitativas.
Guia para um Desenvolvimento de Processo Eficaz
Esta série de white papers abrange estratégias básicas e avançadas para otimizar a distribuição de tamanho e forma dos cristais.
Aplicações
Aplicações Da Força Impulsora do Crescimento e da Nucleação de Cristais
Compreenda o Polimorfismo e o Impacto dos Parâmetros do Processo
O polimorfismo é um fenômeno comum com muitos sólidos cristalinos na indústria farmacêutica e de química fina. Os cientistas cristalizam deliberadamente um polimorfo desejado para melhorar as propriedades de isolamento, ajudar a superar os desafios do processo nas etapas posteriores, aumentar a biodisponibilidade ou evitar conflitos de patentes. A identificação de transformações polimórficas e morfológicas in situ e em tempo real elimina a perturbação inesperada do processo, o produto fora da especificação e o caro reprocessamento de material.
Otimização das Propriedades dos Cristais e Desempenho de Processo
O cientista recristaliza compostos químicos de alto valor para obter um produto de cristal com as propriedades físicas desejadas a uma eficiência de processo excelente. Sete etapas são necessárias para elaborar o processo ideal de recristalização, desde a escolha do solvente correto à obtenção de um produto de cristal seco. Este guia de recristalização explica passo a passo o procedimento de desenvolvimento do processo de recristalização. Ele explica quais informações são necessárias em cada etapa de recristalização e define como controlar parâmetros críticos de processo
Os Blocos de Construção da Cristalização
As curvas de solubilidade são geralmente empregadas para ilustrar a relação entre solubilidade, temperatura e tipo de solvente. Ao representar a solubilidade em relação à temperatura com um gráfico, os cientistas podem criar o quadro necessário para desenvolver o processo de cristalização desejado. Depois que um líquido de solvente apropriado é escolhido, a curva de solubilidade torna-se uma ferramenta indispensável para o desenvolvimento de um processo de cristalização eficaz.
A Força Impulsora do Crescimento e da Nucleação de Cristais
Os cientistas e engenheiros obtêm o controle dos processos de cristalização, controlando minuciosamente o nível de supersaturação durante o processo. A supersaturação é a força impulsora da nucleação e do crescimento da cristalização e acaba por determinar a distribuição final de tamanho dos cristais.
Aprimorar a Cristalização com Medição Inline do Tamanho, da Forma e da Quantidade de Partículas
As tecnologias baseadas em sonda, internas ao processo, são aplicadas para controlar as alterações no tamanho e na forma das partículas em concentração total, sem a necessidade de qualquer diluição ou extração. Controlando a taxa e o grau de alteração de partículas e cristais em tempo real, é possível otimizar os parâmetros corretos do processo para o desempenho da cristalização.
Projeto e Otimização do Protocolo de Semeadura para Melhor Consistência de Lote
A semeadura é uma das etapas mais importantes na otimização do comportamento da cristalização. Ao desenvolver uma estratégia de semeadura, é preciso considerar parâmetros como tamanho de semente, carregamento de sementes (massa) e temperatura durante a adição de sementes. Esses parâmetros são geralmente otimizados com base na cinética do processo e nas propriedades desejadas da partícula final, e devem permanecer consistentes durante o aumento de escala e a transferência de tecnologia.
Detecte e evite a separação do óleo (separação de fases líquido-líquido)
A separação de fases líquido-líquido, ou efeito oiling out, é um mecanismo de partículas frequentemente difícil de detectar que pode ocorrer durante processos de Cristalização. Saiba mais.
Como a Adição de Solvente Pode Controlar o Tamanho e a Contagem de Cristais
Em uma cristalização de antissolvente, a taxa de adição de antissolvente, o local da adição e a mistura afetam a supersaturação local em um recipiente ou tubulação. Cientistas e engenheiros modificam o tamanho e a contagem de cristais por meio do ajuste do protocolo de adição de antissolvente e do nível de supersaturação.
Controle de Supersaturação Otimiza Tamanho e Forma de Cristais
O perfil de resfriamento tem um grande impacto na supersaturação e na cinética da cristalização. A temperatura do processo é otimizada para corresponder à área de superfície de cristais a fim de obter o crescimento ideal em comparação à nucleação. Técnicas avançadas oferecem controle de temperatura para modificar a supersaturação e o tamanho e a forma de cristais.
Aumento de Escala de Agitação, Dosagem e Cristalização
Mudar a escala ou as condições de agitação em um cristalizador pode afetar diretamente a cinética do processo de cristalização e o tamanho do cristal final. Efeitos de transferência de calor e massa devem ser considerados para sistemas de resfriamento e antissolvente, respectivamente, em que a temperatura ou os gradientes de concentração podem produzir falta de homogeneidade no nível de supersaturação predominante.
Criação de Retículos Estruturados e Organizados para Macromoléculas Complexas
A cristalização de proteínas é o ato e o método de criação de retículos estruturados e organizados para macromoléculas frequentemente complexas.
Recupere a lactose com alto rendimento e processo escalável
A cristalização da lactose é uma prática industrial para separar a lactose das soluções de soro de leite por meio de cristalização controlada.
Gerar supersaturação e determinar o produto final do cristal
Um processo de cristalização em lote bem projetado é aquele que pode ser dimensionado com sucesso para a escala de produção - fornecendo a distribuição de tamanho de cristal desejada, rendimento, forma e pureza. A otimização da cristalização em lote requer a manutenção de um controle adequado da temperatura do cristalizador (ou composição do solvente).
Monitoramento em tempo real para modelagem e controle
A cristalização contínua é possível graças aos avanços na modelagem de processos e no design do cristalizador, que aproveitam a capacidade de controlar a distribuição do tamanho do cristal em tempo real, monitorando diretamente a população de cristais.
Improve Crystallization Experiments with Precise Control
The MSMPR (Mixed Suspension Mixed Product Removal) crystallizer is a type of crystallizer used in industrial processes to produce high-purity crystals.
O polimorfismo é um fenômeno comum com muitos sólidos cristalinos na indústria farmacêutica e de química fina. Os cientistas cristalizam deliberadamente um polimorfo desejado para melhorar as propriedades de isolamento, ajudar a superar os desafios do processo nas etapas posteriores, aumentar a biodisponibilidade ou evitar conflitos de patentes. A identificação de transformações polimórficas e morfológicas in situ e em tempo real elimina a perturbação inesperada do processo, o produto fora da especificação e o caro reprocessamento de material.
O cientista recristaliza compostos químicos de alto valor para obter um produto de cristal com as propriedades físicas desejadas a uma eficiência de processo excelente. Sete etapas são necessárias para elaborar o processo ideal de recristalização, desde a escolha do solvente correto à obtenção de um produto de cristal seco. Este guia de recristalização explica passo a passo o procedimento de desenvolvimento do processo de recristalização. Ele explica quais informações são necessárias em cada etapa de recristalização e define como controlar parâmetros críticos de processo
As curvas de solubilidade são geralmente empregadas para ilustrar a relação entre solubilidade, temperatura e tipo de solvente. Ao representar a solubilidade em relação à temperatura com um gráfico, os cientistas podem criar o quadro necessário para desenvolver o processo de cristalização desejado. Depois que um líquido de solvente apropriado é escolhido, a curva de solubilidade torna-se uma ferramenta indispensável para o desenvolvimento de um processo de cristalização eficaz.
Os cientistas e engenheiros obtêm o controle dos processos de cristalização, controlando minuciosamente o nível de supersaturação durante o processo. A supersaturação é a força impulsora da nucleação e do crescimento da cristalização e acaba por determinar a distribuição final de tamanho dos cristais.
As tecnologias baseadas em sonda, internas ao processo, são aplicadas para controlar as alterações no tamanho e na forma das partículas em concentração total, sem a necessidade de qualquer diluição ou extração. Controlando a taxa e o grau de alteração de partículas e cristais em tempo real, é possível otimizar os parâmetros corretos do processo para o desempenho da cristalização.
A semeadura é uma das etapas mais importantes na otimização do comportamento da cristalização. Ao desenvolver uma estratégia de semeadura, é preciso considerar parâmetros como tamanho de semente, carregamento de sementes (massa) e temperatura durante a adição de sementes. Esses parâmetros são geralmente otimizados com base na cinética do processo e nas propriedades desejadas da partícula final, e devem permanecer consistentes durante o aumento de escala e a transferência de tecnologia.
Em uma cristalização de antissolvente, a taxa de adição de antissolvente, o local da adição e a mistura afetam a supersaturação local em um recipiente ou tubulação. Cientistas e engenheiros modificam o tamanho e a contagem de cristais por meio do ajuste do protocolo de adição de antissolvente e do nível de supersaturação.
O perfil de resfriamento tem um grande impacto na supersaturação e na cinética da cristalização. A temperatura do processo é otimizada para corresponder à área de superfície de cristais a fim de obter o crescimento ideal em comparação à nucleação. Técnicas avançadas oferecem controle de temperatura para modificar a supersaturação e o tamanho e a forma de cristais.
Mudar a escala ou as condições de agitação em um cristalizador pode afetar diretamente a cinética do processo de cristalização e o tamanho do cristal final. Efeitos de transferência de calor e massa devem ser considerados para sistemas de resfriamento e antissolvente, respectivamente, em que a temperatura ou os gradientes de concentração podem produzir falta de homogeneidade no nível de supersaturação predominante.
Um processo de cristalização em lote bem projetado é aquele que pode ser dimensionado com sucesso para a escala de produção - fornecendo a distribuição de tamanho de cristal desejada, rendimento, forma e pureza. A otimização da cristalização em lote requer a manutenção de um controle adequado da temperatura do cristalizador (ou composição do solvente).
Publicações
Publicações Sobre A Força Impulsora do Crescimento e da Nucleação de Cristais
Produtos Relacionados
Tecnologia Da Força Impulsora do Crescimento e da Nucleação de Cristais
ReactIR
Os espectrômetros FTIR in-situ permitem que os cientistas obtenham informações sobre suas reações e processos em uma ampla gama de aplicações. Otimize as variáveis de reação com in...
Analisadores de Tamanho de Partículas
Entenda, otimize e controle partículas e gotículas com analisadores de tamanho de partículas in situ em tempo real.
Reatores de síntese química
Aumente a produtividade em seu laboratório com reatores de síntese química com ferramentas de automação integradas.
ReactRaman
Os espectrômetros ReactRaman permitem que os cientistas meçam as tendências de reação e processo em tempo real, fornecendo informações altamente específicas sobre cinética, transiç...
Scale‑up Suite
O software líder mundial em desenvolvimento de processos e aumento de escala de substâncias medicamentosas para cientistas e engenheiros que trabalham na indústria farmacêutica.