Recristalização

A recristalização é uma técnica de purificação para separar um produto cristalino de alto valor das impurezas indesejadas dissolvidas no licor-mãe. Em rigor, a recristalização é um processo em que um material inicialmente solidificado e cristalino é redissolvido e recristalizado, resultando em cristais do tamanho, forma, pureza e rendimento desejados como produto final. Os mecanismos, a dissolução e a recristalização subjacentes também podem minimizar a energia interna do cristal para alcançar um equilíbrio mais global de energia, resultando em um polimorfo estável. Embora a recristalização geralmente seja aplicada deliberadamente na otimização de cristais e processos, a recristalização não controlada pode levar à formação indesejada de hidratos e solvatos ou à transformação do polimorfo.

Este guia de sete etapas da recristalização fornece informações essenciais para a elaboração de processos eficientes de recristalização com produto e desempenho de processo excelentes.

A primeira etapa da recristalização é o procedimento de seleção de um solvente baseado em propriedades como:

• Potencial de Nocividade
• Impacto Ambiental
• Custo de Compra e Descarte

Dependendo de sua estrutura molecular, um soluto pode ser classificado como solúvel, parcialmente solúvel ou insolúvel nesses solventes ou mistura de solventes. Para compreender essa relação termodinâmica, é necessário avaliar o comportamento da solubilidade do soluto que depende da temperatura em uma ampla linha de solventes diferentes. A solubilidade pode ser alta ou baixa em temperatura ambiente, uma função que depende cada vez mais da temperatura, ou quase não depende dela. Métodos de seleção de alta produtividade determinam rapidamente os dados de solubilidade para um grande número de sistemas de soluto/solvente.

A. Recristalização por Resfriamento
Um sistema soluto/solvente com baixa solubilidade a baixas temperaturas, mas com a solubilidade sendo uma função que depende cada vez mais da temperatura, é adequado para a recristalização por resfriamento. Uma enorme quantidade de soluto pode ser dissolvida em altas temperaturas e, devido à baixa solubilidade a baixas temperaturas, o resfriamento controlado pode iniciar a recristalização. Solutos sensíveis à temperatura que se decompõem a temperaturas elevadas não são adequados para a recristalização por resfriamento.

B. Recristalização com Antissolvente
Os sistemas soluto/solvente com alta solubilidade a baixas temperaturas e a disponibilidade de um antissolvente miscível satisfazem os requisitos da recristalização com antissolvente. A adição controlada de antissolvente reduz a solubilidade na mistura, desencadeando a recristalização. Duas formas comuns de operação são a adição de antissolvente à solução do produto ou a adição da solução do produto ao antissolvente (adição inversa). As desvantagens da recristalização com antissolvente são a introdução de um solvente adicional, alta supersaturação local no ponto de adição, produtividade volumétrica reduzida e a necessidade de separação do solvente posteriormente.

C. Recristalização por Evaporação
A alta solubilidade em baixas temperaturas e a indisponibilidade de um antissolvente geralmente requerem a recristalização por evaporação. A remoção do solvente reduz a solubilidade na mistura remanescente e, quando uma supersaturação suficiente se formar, a recristalização ocorre. Os desafios na recristalização por evaporação são a introjeção de bolhas de gás, que podem agir como fonte de nucleação, pontos de semeadura difíceis de prever e aumento imprevisível de escala.

D. Recristalização por Reação (Precipitação)
Quando o soluto desejado é gerado por uma reação química entre dois compostos complexos ou por neutralização ácido/base, o método é referido como recristalização por reação. A reação química em progressão aumenta a supersaturação do soluto que, ao final, é recristalizado. A formação da supersaturação pode ser extremamente rápida, levando a uma elevada supersaturação local no ponto de mistura, nucleação extensiva, controle ineficiente do processo e operação dificultada posteriormente no processo.

Compreender o comportamento da solubilidade de um composto é um requisito importante para o desenvolvimento bem-sucedido do processo de recristalização. O conhecimento sobre quanto de soluto pode ser dissolvido em um solvente e quanto soluto permanecerá no licor-mãe no final é essencial para avaliar a eficiência de recristalização. Para a cristalização da solução, a solubilidade é a quantidade máxima de soluto que pode ser dissolvida em uma dada quantidade de solvente em uma temperatura específica.

Um sistema é supersaturado quando a concentração do soluto dissolvido excede o limite de solubilidade em uma dada temperatura. Dependendo da cinética, a solução tem a capacidade de permanecer supersaturada em uma faixa de temperatura e tempo antes de ser recristalizada. O tempo decorrido entre a formação da supersaturação e a formação dos primeiros cristais é chamado de tempo de indução. O aumento da supersaturação reduz o tempo de indução a um ponto onde a formação de cristais acontece espontaneamente assim que a supersaturação é aumentada ainda mais. Esse ponto é definido como o Limite Metaestável, e a diferença entre a curva de solubilidade e a Curva Metaestável é a Amplitude da Zona Metaestável.

Durante a recristalização, é necessário um controle rígido da supersaturação, da nucleação e do crescimento para alcançar um produto final com as propriedades físicas desejadas. O uso de sementes geralmente é essencial para iniciar os processos de recristalização de forma robusta e constante. Os processos sem semeadura geralmente demonstram uma nucleação espontânea incontrolável, que pode levar a variações extremas no processo, principalmente durante a produção de grande escala e de aumento de escala. Geralmente, as seguintes estratégias de semeadura são aplicadas:

• Mínima (0,1% a 1%): tem a intenção de evitar contaminação por óleo, nucleação incontrolada ou quebra. Pode ser satisfatória em laboratório, mas raramente é eficaz ou robusta em uma escala maior.
• Pequena (1% a 5%): nucleação controlada, mas não é o suficiente para obter exclusivamente o crescimento de cristais. Nucleação secundária durante o processo e distribuições bimodais são prováveis.
• Grande (5% a 10%): probabilidade maior de crescimento de cristais com a possibilidade de suprimir a nucleação secundária para evitar distribuições bimodais.

A semeadura eficaz depende do método e do tempo de adição da semente, da qualidade do material da semente, e da taxa em que a supersaturação é gerada. A semeadura é mais eficaz se os cristais forem adicionados como pasta de semente na metade da Zona Metaestável. As sementes deverão ser uniformes no tamanho e contar com superfícies para ativar a recristalização. Muitos processos de recristalização se beneficiam da idade da semente, em que a temperatura é mantida constante após a semeadura até que a supersaturação seja exaurida antes de continuar.

Minimização do tempo de processo, consumo de energia, resíduos, alocação ideal de recursos e rendimento alto de processo são parâmetros importantes para gerar produtos vendíveis de cristais ao menor custo. Com base nos dados de solubilidade, um ou mais métodos de recristalização (por resfriamento, com antissolvente, por evaporação, por reação) são aplicados para alcançar um ponto final de alto rendimento no diagrama de fases.

Um controle rigoroso do nível de supersaturação e um entendimento dos mecanismos de partícula pelos quais passam os cristais é essencial na elaboração de processos eficientes de recristalização com desempenho ótimo nas etapas posteriores.

Na maioria dos processos de recristalização, as partículas sólidas são o produto desejado, que devem ser separadas do licor-mãe por filtragem. Os requisitos básicos para um processo eficiente de filtragem são:

1. Suspensão de cristais com um baixo número de partículas
2. Meio filtrante adequado
3. Força motriz (pressão ou vácuo)
4. Equipamento de filtragem (para coleta do fluido e retenção do bolo de filtragem)

Após a filtragem, o bolo geralmente é lavado com um antissolvente de fácil evaporação para remover o licor-mãe restante e para ajudar no processo de secagem.

A remoção por evaporação da umidade do bolo úmido de filtragem geralmente é a etapa final de produção na obtenção de um produto utilizável de cristal. Dependendo da estabilidade térmica e mecânica da molécula e do cristal dos princípios ativos farmacêuticos (Active Pharmaceutical Ingredient – API), do tipo de solvente e do risco da transformação polimórfica, é aplicado um método de secagem adequado (atmosférico ou a vácuo).

Visto de fora, pode parecer que o processo de cristalização ocorre sem percalços. No entanto, normalmente ocorrem mecanismos de cristalização ocultos que podem impactar drasticamente seu resultado.

• A aglomeração pode armazenar impurezas
• A separação do óleo resulta em controle insatisfatório
• A nucleação secundária retarda a filtração

Este guia prático descreve sete mecanismos ocultos que podem influenciar seu processo de cristalização e apresenta estratégias para controlá-los.

• Palbociclib Commercial Manufacturing Process Development (Desenvolvimento do Processo de Produção Comercial do Palbociclib) Part II: Regioselective Heck Coupling with Polymorph Control for Processability (Parte II: Acoplamento Heck de Regiosseletividade com Controle de Polimorfos para a Processabilidade), Mark T. Maloney, Brian P. Jones, Mark A. Olivier, Javier Magano, Ke Wang, Nathan D. Ide, Andrew S. Palm, David R. Bill, Kyle R. Leeman, Karen Sutherland, John Draper, Adrian M. Daly, Joseph Keane, Denis Lynch, Marie O’Brien e Joanne Tuohy, Organic Process Research & Development 2016 20 (7), 1203-1216, DOI: 10.1021/acs.oprd.6b00069
  
  
• Operating Strategy to Produce Consistent CSD in Combined Antisolvent-Cooling Crystallization Using FBRM (Estratégia de Operação para a Produção de CSD Consistente na Cristalização Combinada Antissolvente-Resfriamento Utilizando FBRM), Martin Wijaya Hermanto, Pui Shan Chow, and Reginald B. H. Tan, Industrial & Engineering Chemistry Research 2012 51 (42), 13773-13783, DOI: 10.1021/ie301626c

A recristalização é uma operação unitária de várias etapas, que depende do controle efetivo do processo para obter o produto final com as propriedades desejadas. Uma Estação de Trabalho de Recristalização com Tecnologia Analítica de Processo (TAP) in situ fornece o controle necessário sobre todos os parâmetros essenciais:

• Temperatura, Mistura, pH e Dosagem com um Reator de Síntese Química
• Tamanho e Contagem de Partículas com o ParticleTrack
• Morfologia de Partículas e Mecanismos Complexos com Microscopia em Tempo Real
• Supersaturação disponível com a Espectroscopia FTIR
• Obtenção de Polimorfos com o Espectrômetro Raman ReactRaman

Uma Estação de Trabalho de Recristalização com TAP in situ minimiza a necessidade de amostragem e fornece dados do processo em tempo real para uma interpretação imediata, reduzindo substancialmente o tempo e o custo de desenvolvimento para um trabalho analítico off-line. A coleta contínua de dados proporciona uma visão mais representativa do processo, possibilitando sua compreensão completa. Soluções integradas com software permitem a automação completa da recristalização (Ciclos de Controle de Retroalimentação) e operação noturna segura.