Guia para o Desenvolvimento de Cristalização
Consideração da Escala do Processo
Influências das Condições de Mistura
Mudar a escala ou as condições de agitação em um cristalizador pode afetar diretamente a cinética do processo de cristalização e o tamanho do cristal final. Efeitos de transferência de calor e massa devem ser considerados para sistemas de resfriamento e antissolvente, respectivamente, em que a temperatura ou os gradientes de concentração podem produzir falta de homogeneidade no nível de supersaturação predominante. Isso geralmente se manifesta como bolsas de supersaturação muito alta próximas às paredes do recipiente para uma cristalização por resfriamento, ou no local adicional para cristalizações com antissolventes (e também reativas).
Comparação de Misturas em Diferentes Escalas
Bolsas de supersaturação alta podem causar taxas muito altas de nucleação e crescimento em determinadas regiões de um cristalizador de grande escala, o que significa que a distribuição do tamanho do cristal final pode variar radicalmente da distribuição alcançada em um ambiente de agitação melhor no laboratório durante o desenvolvimento. Como mostra o gráfico à direita, uma alteração de um reator de 500 ml para um reator de 2 l para o mesmo processo de cristalização resulta em eventos de nucleação inesperados caracterizados pelo ParticleTrack. Além disso, a quantidade de partículas pequenas geradas no lote é significativamente maior.
Repetibilidade de Cristalização
Variação da Cinética de Nucleação
O efeito do acúmulo da supersaturação local sobre a cristalização é mostrado aqui, no qual a repetibilidade do ponto de nucleação para uma cristalização sem semeadura é exibido para um sistema de cristalização antissolvente. Para este processo (à direita), quando o antissolvente é adicionado sobre a superfície líquida e próximo à parede do reator, especialmente em taxas de adição mais altas, o ponto de nucleação é extremamente inconsistente, com amplas barras de erros exibidas para esses experimentos conduzidos em triplicata (D. O’Grady, M. Barrett, E. Casey, and B. Glennon. (2007) The Effect of Mixing on the Metastable Zone Width and Nucleation Kinetics in the Anti-solvent Crystallization of Benzoic Acid. Chemical Engineering Research and Design, 85, 945 – 952). Além disso, ao adicionar antissolvente sobre a superfície e na parede do cristalizador, a nucleação ocorre mais cedo e consistentemente, em concentrações de antissolventes mais baixas. O motivo para estes dois resultados preocupantes é que, quando o antissolvente é adicionado próximo à parede, as condições de mistura no cristalizador dificultam uma fácil incorporação do antissolvente e a supersaturação acumula no local de alimentação.
Incorporação de Antissolvente
O Efeito na Cinética de Cristalização
Esta expressiva disparidade na consistência se deve ao modo como o antissolvente é incorporado ao recipiente. Este vídeo (à esquerda) mostra experimentos de rastreamento com Dinâmica dos Fluidos Computacional, para os dois locais de adição mostrados acima (centro e parede). Quando o antissolvente é adicionado sobre a superfície e próximo à parede, é difícil incorporar efetivamente o líquido na solução em massa. Quando o antissolvente é adicionado mais próximo do propulsor, a incorporação do antissolvente ocorre imediatamente. Para este sistema de cristalização, esta diferença na incorporação do antissolvente – e as diferenças associadas na homogeneidade da supersaturação no recipiente – resulta em diferenças significativas na nucleação e na consistência do processo de cristalização.
Efeito da Mistura sobre a Quebra
Velocidade de Cisalhamento
Além dos efeitos de transferência de massa, a velocidade de cisalhamento em um cristalizador pode ter um impacto físico nos cristais por meio da quebra. A quebra do cristal é uma função da concentração de sólidos no sistema e da velocidade de cisalhamento. Conforme a escala e as condições de agitação mudam, a concentração de sólidos e os gradientes da velocidade de cisalhamento podem se tornar importantes, o que significa que pode ocorrer uma quebra maior ou menor à medida que o processo de cristalização aumenta. Neste exemplo (à direita), as distribuições do comprimento de corda adquiridas usando a tecnologia FBRM (instrumentos ParticleTrack) para um processo de cristalização contínuo são exibidas para três intensidades de agitação diferentes (E. Kougoulos, A.G. Jones e M.W. Wood-Kaczmar (2005) Estimation of Crystallization Kinetics for an Organic Fine Chemical Using a Modified Continuous Cooling Mixed Suspension Mixed Product Removal (MSMPR) Crystallizer, Journal of Crystal Growth, Volume 273, Números 3 – 4, 3 Janeiro 2005, Páginas 520 – 528. Conforme a agitação e a velocidade de cisalhamento associada aumentam, as distribuições se deslocam para a esquerda com um aumento nas contagens de cristais finos, indicando quebra do cristal. Esse resultado é comum. No entanto, este tipo de comportamento é difícil de prever já que o volume muda, pois a intensidade da agitação não é um parâmetro escalonável.
Análise do Tamanho de Partículas para Otimização do Processo
Este artigo discute técnicas comuns de análise do tamanho de partículas e como elas são usadas para o fornecimento de partículas de alta qualidade. Exemplos incluem o uso de analisadores de tamanho de partículas off-line em conjunto com ferramentas em processo de caracterização de partículas para otimizar processos.
Tecnologias para Monitorar, Otimizar e Controlar
Operações unitárias de cristalização oferecem a oportunidade exclusiva de visar e controlar uma distribuição otimizada de tamanho e forma dos cristais para:
- Reduzir os Tempos de Filtragem e Secagem
- Evitar Problemas de Armazenamento, Transporte e Data de Validade
- Garantir um Processo Consistente e Repetível a um Custo Mais Baixo
Aplicações
Aplicações para Otimizar o Tamanho e o Formato dos Cristais com Controle de Temperatura
Compreenda o Polimorfismo e o Impacto dos Parâmetros do Processo
O polimorfismo é um fenômeno comum com muitos sólidos cristalinos na indústria farmacêutica e de química fina. Os cientistas cristalizam deliberadamente um polimorfo desejado para melhorar as propriedades de isolamento, ajudar a superar os desafios do processo nas etapas posteriores, aumentar a biodisponibilidade ou evitar conflitos de patentes. A identificação de transformações polimórficas e morfológicas in situ e em tempo real elimina a perturbação inesperada do processo, o produto fora da especificação e o caro reprocessamento de material.
Otimização das Propriedades dos Cristais e Desempenho de Processo
O cientista recristaliza compostos químicos de alto valor para obter um produto de cristal com as propriedades físicas desejadas a uma eficiência de processo excelente. Sete etapas são necessárias para elaborar o processo ideal de recristalização, desde a escolha do solvente correto à obtenção de um produto de cristal seco. Este guia de recristalização explica passo a passo o procedimento de desenvolvimento do processo de recristalização. Ele explica quais informações são necessárias em cada etapa de recristalização e define como controlar parâmetros críticos de processo
Os Blocos de Construção da Cristalização
As curvas de solubilidade são geralmente empregadas para ilustrar a relação entre solubilidade, temperatura e tipo de solvente. Ao representar a solubilidade em relação à temperatura com um gráfico, os cientistas podem criar o quadro necessário para desenvolver o processo de cristalização desejado. Depois que um líquido de solvente apropriado é escolhido, a curva de solubilidade torna-se uma ferramenta indispensável para o desenvolvimento de um processo de cristalização eficaz.
A Força Impulsora do Crescimento e da Nucleação de Cristais
Os cientistas e engenheiros obtêm o controle dos processos de cristalização, controlando minuciosamente o nível de supersaturação durante o processo. A supersaturação é a força impulsora da nucleação e do crescimento da cristalização e acaba por determinar a distribuição final de tamanho dos cristais.
Aprimorar a Cristalização com Medição Inline do Tamanho, da Forma e da Quantidade de Partículas
As tecnologias baseadas em sonda, internas ao processo, são aplicadas para controlar as alterações no tamanho e na forma das partículas em concentração total, sem a necessidade de qualquer diluição ou extração. Controlando a taxa e o grau de alteração de partículas e cristais em tempo real, é possível otimizar os parâmetros corretos do processo para o desempenho da cristalização.
Projeto e Otimização do Protocolo de Semeadura para Melhor Consistência de Lote
A semeadura é uma das etapas mais importantes na otimização do comportamento da cristalização. Ao desenvolver uma estratégia de semeadura, é preciso considerar parâmetros como tamanho de semente, carregamento de sementes (massa) e temperatura durante a adição de sementes. Esses parâmetros são geralmente otimizados com base na cinética do processo e nas propriedades desejadas da partícula final, e devem permanecer consistentes durante o aumento de escala e a transferência de tecnologia.
Detecte e evite a separação do óleo (separação de fases líquido-líquido)
A separação de fases líquido-líquido, ou efeito oiling out, é um mecanismo de partículas frequentemente difícil de detectar que pode ocorrer durante processos de Cristalização. Saiba mais.
Como a Adição de Solvente Pode Controlar o Tamanho e a Contagem de Cristais
Em uma cristalização de antissolvente, a taxa de adição de antissolvente, o local da adição e a mistura afetam a supersaturação local em um recipiente ou tubulação. Cientistas e engenheiros modificam o tamanho e a contagem de cristais por meio do ajuste do protocolo de adição de antissolvente e do nível de supersaturação.
Controle de Supersaturação Otimiza Tamanho e Forma de Cristais
O perfil de resfriamento tem um grande impacto na supersaturação e na cinética da cristalização. A temperatura do processo é otimizada para corresponder à área de superfície de cristais a fim de obter o crescimento ideal em comparação à nucleação. Técnicas avançadas oferecem controle de temperatura para modificar a supersaturação e o tamanho e a forma de cristais.
Aumento de Escala de Agitação, Dosagem e Cristalização
Mudar a escala ou as condições de agitação em um cristalizador pode afetar diretamente a cinética do processo de cristalização e o tamanho do cristal final. Efeitos de transferência de calor e massa devem ser considerados para sistemas de resfriamento e antissolvente, respectivamente, em que a temperatura ou os gradientes de concentração podem produzir falta de homogeneidade no nível de supersaturação predominante.
Criação de Retículos Estruturados e Organizados para Macromoléculas Complexas
A cristalização de proteínas é o ato e o método de criação de retículos estruturados e organizados para macromoléculas frequentemente complexas.
Recupere a lactose com alto rendimento e processo escalável
A cristalização da lactose é uma prática industrial para separar a lactose das soluções de soro de leite por meio de cristalização controlada.
Gerar supersaturação e determinar o produto final do cristal
Um processo de cristalização em lote bem projetado é aquele que pode ser dimensionado com sucesso para a escala de produção - fornecendo a distribuição de tamanho de cristal desejada, rendimento, forma e pureza. A otimização da cristalização em lote requer a manutenção de um controle adequado da temperatura do cristalizador (ou composição do solvente).
Monitoramento em tempo real para modelagem e controle
A cristalização contínua é possível graças aos avanços na modelagem de processos e no design do cristalizador, que aproveitam a capacidade de controlar a distribuição do tamanho do cristal em tempo real, monitorando diretamente a população de cristais.
Improve Crystallization Experiments with Precise Control
The MSMPR (Mixed Suspension Mixed Product Removal) crystallizer is a type of crystallizer used in industrial processes to produce high-purity crystals.
O polimorfismo é um fenômeno comum com muitos sólidos cristalinos na indústria farmacêutica e de química fina. Os cientistas cristalizam deliberadamente um polimorfo desejado para melhorar as propriedades de isolamento, ajudar a superar os desafios do processo nas etapas posteriores, aumentar a biodisponibilidade ou evitar conflitos de patentes. A identificação de transformações polimórficas e morfológicas in situ e em tempo real elimina a perturbação inesperada do processo, o produto fora da especificação e o caro reprocessamento de material.
O cientista recristaliza compostos químicos de alto valor para obter um produto de cristal com as propriedades físicas desejadas a uma eficiência de processo excelente. Sete etapas são necessárias para elaborar o processo ideal de recristalização, desde a escolha do solvente correto à obtenção de um produto de cristal seco. Este guia de recristalização explica passo a passo o procedimento de desenvolvimento do processo de recristalização. Ele explica quais informações são necessárias em cada etapa de recristalização e define como controlar parâmetros críticos de processo
As curvas de solubilidade são geralmente empregadas para ilustrar a relação entre solubilidade, temperatura e tipo de solvente. Ao representar a solubilidade em relação à temperatura com um gráfico, os cientistas podem criar o quadro necessário para desenvolver o processo de cristalização desejado. Depois que um líquido de solvente apropriado é escolhido, a curva de solubilidade torna-se uma ferramenta indispensável para o desenvolvimento de um processo de cristalização eficaz.
Os cientistas e engenheiros obtêm o controle dos processos de cristalização, controlando minuciosamente o nível de supersaturação durante o processo. A supersaturação é a força impulsora da nucleação e do crescimento da cristalização e acaba por determinar a distribuição final de tamanho dos cristais.
As tecnologias baseadas em sonda, internas ao processo, são aplicadas para controlar as alterações no tamanho e na forma das partículas em concentração total, sem a necessidade de qualquer diluição ou extração. Controlando a taxa e o grau de alteração de partículas e cristais em tempo real, é possível otimizar os parâmetros corretos do processo para o desempenho da cristalização.
A semeadura é uma das etapas mais importantes na otimização do comportamento da cristalização. Ao desenvolver uma estratégia de semeadura, é preciso considerar parâmetros como tamanho de semente, carregamento de sementes (massa) e temperatura durante a adição de sementes. Esses parâmetros são geralmente otimizados com base na cinética do processo e nas propriedades desejadas da partícula final, e devem permanecer consistentes durante o aumento de escala e a transferência de tecnologia.
Em uma cristalização de antissolvente, a taxa de adição de antissolvente, o local da adição e a mistura afetam a supersaturação local em um recipiente ou tubulação. Cientistas e engenheiros modificam o tamanho e a contagem de cristais por meio do ajuste do protocolo de adição de antissolvente e do nível de supersaturação.
O perfil de resfriamento tem um grande impacto na supersaturação e na cinética da cristalização. A temperatura do processo é otimizada para corresponder à área de superfície de cristais a fim de obter o crescimento ideal em comparação à nucleação. Técnicas avançadas oferecem controle de temperatura para modificar a supersaturação e o tamanho e a forma de cristais.
Mudar a escala ou as condições de agitação em um cristalizador pode afetar diretamente a cinética do processo de cristalização e o tamanho do cristal final. Efeitos de transferência de calor e massa devem ser considerados para sistemas de resfriamento e antissolvente, respectivamente, em que a temperatura ou os gradientes de concentração podem produzir falta de homogeneidade no nível de supersaturação predominante.
Um processo de cristalização em lote bem projetado é aquele que pode ser dimensionado com sucesso para a escala de produção - fornecendo a distribuição de tamanho de cristal desejada, rendimento, forma e pureza. A otimização da cristalização em lote requer a manutenção de um controle adequado da temperatura do cristalizador (ou composição do solvente).
Publicações
Publicações sobre Controle de Temperatura na Cristalização
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Citações
Crystallization and precipitation citation list and publications
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