Guia para o Desenvolvimento de Cristalização
Evitando Amostragem e Análise Offline
Obtendo uma Amostra Representativa
A análise offline é utilizada normalmente para determinar a distribuição de cristal ao final de um experimento ou durante uma execução de produção. Embora essa abordagem seja comum, existem limitações para as análises offline que são relevantes para os cristais:
- Cristais são delicados e mudam com a temperatura, tornando a análise e amostragem representativa particularmente difíceis
- Muitos sistemas de cristal são tóxicos e não se prestam bem à amostragem
- É difícil tomar amostras offline suficientes para determinar como um processo de mudança rápida, tal como a cristalização, se comporta em relação ao tempo.
- O intervalo de tempo entre a amostragem e a análise offline é muitas vezes demasiado longo, especialmente na produção, para se tomar decisões relevantes que podem melhorar a qualidade do produto
Por que o Tamanho e a Forma dos Cristais são Importantes?
Melhore os Produtos e Processos
Este conjunto de imagens obtidas com o ParticleView ilustra perfeitamente o tamanho, o formato e a estrutura complexa de diversos tipos de cristais. De "rochas" grandes e redondas a graciosos e delicados "dendritos", geralmente os cristais apresentam variações, trazendo desafios para uma separação e manipulação pré-produção eficientes.
- Os cristais da Imagem A provavelmente serão filtrados de forma rápida e consistente. As rochas maiores deixarão espaço suficiente para uma passagem rápida do líquido filtrado.
- Placas planas como estas da Imagem B podem ser algumas das mais difíceis de serem filtradas. As placas tendem a formar pilhas, criando uma camada de cristais que não permite a passagem do líquido filtrado. Isto conduz a tempos de filtração longos e com possíveis variações, dependendo da forma como os cristais são descarregados do cristalizador.
- A Imagem C ilustra outro caso em que os tempos de filtragem podem ser longos. Pequenos cristais bloquearão os vãos deixados pelos cristais maiores, dificultando a passagem do líquido filtrado pela camada de cristais. Este é um problema comum, pois muitos processos de cristalização são desenvolvidos com uma etapa de resfriamento rápido ou adição de antissolvente ao final da cristalização – com o objetivo de aumentar o rendimento –, o que leva a um excesso de nucleação secundária. Além disso, em muitos casos, para ajudar na descarga, a agitação é maior no final do grupo, levando à quebra de cristais.
- A Imagem D é mais comum do que muitos esperariam, pelo menos nos sistemas de cristalização orgânica que são inoculados. Uma estrutura como esta seria difícil de ser observada por um microscópio offline, já que seria esmagada durante a amostragem e preparação. No entanto, o ParticleView revela uma estrutura dendrítica. Um dendrito como este é geralmente formado quando uma cristalização é inoculada com gérmens serrilhados. Imperfeições na superfície dos cristais levam ao crescimento de cristais a partir dessas áreas e a longas ramificações de cristais de um núcleo do gérmen. É difícil prever como uma amostra como esta será filtrada, mas é provável que ela seja fragmentada, resultando em tempos de filtragem variáveis.
Microscopia em Tempo Real
Ao estudar os cristais em tempo real, os cientistas podem desenvolver uma compreensão detalhada e confiável do processo de forma rotineira. O ParticleView V19 com tecnologia PVM permite aos cientistas observar diretamente cristais e estruturas cristalinas em processo sem ter que tomar uma amostra.
Mecanismos de cristalização, tais como a nucleação, o crescimento, a ruptura e alterações de forma, podem ser observados sob condições de alteração de processo dinâmicas, e os parâmetros do processo mais adequados podem ser escolhidos com confiança. Uma simples tendência com base em imagens indica como os cristais são dimensionados, moldados e contados. Além disso, complementa as imagens de alta resolução em tempo real e permite identificar e investigar imediatamente eventos importantes de processos.
Caracterização de Partículas Internas ao Processo
O ParticleTrack com tecnologia FBRM controla a taxa e o grau de alteração nos cristais e nas estruturas cristalinas à medida que eles passam naturalmente a existir no processo. Uma medição precisa, sensível a mudanças no tamanho, na forma e na quantidade de cristais é fornecida em tempo real em condições dinâmicas de alteração do processo, em concentrações totais do processo. Esta técnica é aplicada como uma ferramenta padrão durante o desenvolvimento da cristalização, sendo um poderoso instrumento de monitoramento de processo em produção, no qual é usado para resolver problemas de processos difíceis e assegurar consistência lote a lote.
Com o ParticleTrack, os cientistas podem:
- Estudar a quantidade de cristais em classes de tamanhos individuais – otimizando as extremidades finas e grossas da distribuição de tamanho dos cristais
- Identificar a principal causa de um processo de cristalização de baixo desempenho
- Escolher os parâmetros de processo corretos para um desempenho de cristalização ideal utilizando evidências baseadas no processo
- Monitorar processos quanto à sua repetibilidade e consistência
- Correlacionar medições internas ao processo para análise granulométrica offline
- Modelar a influência do tamanho dos cristais e contar com a qualidade dos produtos e do processo
Medida de refletância por um Feixe de Luz Focalizado (FBRM)
Tamanho, Forma e Quantidade de Partículas Inline
Uma sonda do ParticleTrack com tecnologia FBRM é imersa em uma pasta fluida ou em um sistema de gotículas sem necessidade de diluição. Um laser focado escaneia a superfície da janela da sonda e monitora comprimentos individuais de corda – medições de tamanho, forma e quantidade de partículas. Essa medição em tempo real é apresentada como uma distribuição, e as estatísticas (por exemplo, contagens) são monitoradas ao longo do tempo.
Tecnologias para Medir o Tamanho do Cristal
Operações unitárias de cristalização oferecem a oportunidade exclusiva de visar e controlar uma distribuição otimizada de tamanho e forma dos cristais. Isso pode reduzir drasticamente o tempo de filtragem e secagem, evitar problemas de armazenamento, transporte e vida útil, além de assegurar um processo consistente e repetível a um custo mais baixo.
Guia para um Desenvolvimento de Processo Eficaz
Esta série de white papers abrange estratégias básicas e avançadas para otimizar a distribuição de tamanho e forma dos cristais.
Utilize a Análise de Imagens para Otimizar a Cristalização
Descubra como as tendências de processos baseados em imagens podem reduzir o tempo de ciclo da cristalização e melhorar sua qualidade, mantendo ao mesmo tempo tamanho e forma de cristal semelhantes.
Processo de Cristalização por Semeadura
Este white paper discute as melhores práticas para a concepção de uma estratégia de semeadura e quais parâmetros devem ser considerados durante a implementação de um protocolo de semeadura. Embora a compreensão sobre cristalização tenha melhorado nos últimos trinta anos, a etapa de inoculação ainda apresenta desafios.
Aplicações
Medição do Tamanho, da Forma e da Quantidade de Partículas para Aprimorar a Cristalização
Compreenda o Polimorfismo e o Impacto dos Parâmetros do Processo
O polimorfismo é um fenômeno comum com muitos sólidos cristalinos na indústria farmacêutica e de química fina. Os cientistas cristalizam deliberadamente um polimorfo desejado para melhorar as propriedades de isolamento, ajudar a superar os desafios do processo nas etapas posteriores, aumentar a biodisponibilidade ou evitar conflitos de patentes. A identificação de transformações polimórficas e morfológicas in situ e em tempo real elimina a perturbação inesperada do processo, o produto fora da especificação e o caro reprocessamento de material.
Otimização das Propriedades dos Cristais e Desempenho de Processo
O cientista recristaliza compostos químicos de alto valor para obter um produto de cristal com as propriedades físicas desejadas a uma eficiência de processo excelente. Sete etapas são necessárias para elaborar o processo ideal de recristalização, desde a escolha do solvente correto à obtenção de um produto de cristal seco. Este guia de recristalização explica passo a passo o procedimento de desenvolvimento do processo de recristalização. Ele explica quais informações são necessárias em cada etapa de recristalização e define como controlar parâmetros críticos de processo
Os Blocos de Construção da Cristalização
As curvas de solubilidade são geralmente empregadas para ilustrar a relação entre solubilidade, temperatura e tipo de solvente. Ao representar a solubilidade em relação à temperatura com um gráfico, os cientistas podem criar o quadro necessário para desenvolver o processo de cristalização desejado. Depois que um líquido de solvente apropriado é escolhido, a curva de solubilidade torna-se uma ferramenta indispensável para o desenvolvimento de um processo de cristalização eficaz.
A Força Impulsora do Crescimento e da Nucleação de Cristais
Os cientistas e engenheiros obtêm o controle dos processos de cristalização, controlando minuciosamente o nível de supersaturação durante o processo. A supersaturação é a força impulsora da nucleação e do crescimento da cristalização e acaba por determinar a distribuição final de tamanho dos cristais.
Aprimorar a Cristalização com Medição Inline do Tamanho, da Forma e da Quantidade de Partículas
As tecnologias baseadas em sonda, internas ao processo, são aplicadas para controlar as alterações no tamanho e na forma das partículas em concentração total, sem a necessidade de qualquer diluição ou extração. Controlando a taxa e o grau de alteração de partículas e cristais em tempo real, é possível otimizar os parâmetros corretos do processo para o desempenho da cristalização.
Projeto e Otimização do Protocolo de Semeadura para Melhor Consistência de Lote
A semeadura é uma das etapas mais importantes na otimização do comportamento da cristalização. Ao desenvolver uma estratégia de semeadura, é preciso considerar parâmetros como tamanho de semente, carregamento de sementes (massa) e temperatura durante a adição de sementes. Esses parâmetros são geralmente otimizados com base na cinética do processo e nas propriedades desejadas da partícula final, e devem permanecer consistentes durante o aumento de escala e a transferência de tecnologia.
Detecte e evite a separação do óleo (separação de fases líquido-líquido)
A separação de fases líquido-líquido, ou efeito oiling out, é um mecanismo de partículas frequentemente difícil de detectar que pode ocorrer durante processos de Cristalização. Saiba mais.
Como a Adição de Solvente Pode Controlar o Tamanho e a Contagem de Cristais
Em uma cristalização de antissolvente, a taxa de adição de antissolvente, o local da adição e a mistura afetam a supersaturação local em um recipiente ou tubulação. Cientistas e engenheiros modificam o tamanho e a contagem de cristais por meio do ajuste do protocolo de adição de antissolvente e do nível de supersaturação.
Controle de Supersaturação Otimiza Tamanho e Forma de Cristais
O perfil de resfriamento tem um grande impacto na supersaturação e na cinética da cristalização. A temperatura do processo é otimizada para corresponder à área de superfície de cristais a fim de obter o crescimento ideal em comparação à nucleação. Técnicas avançadas oferecem controle de temperatura para modificar a supersaturação e o tamanho e a forma de cristais.
Aumento de Escala de Agitação, Dosagem e Cristalização
Mudar a escala ou as condições de agitação em um cristalizador pode afetar diretamente a cinética do processo de cristalização e o tamanho do cristal final. Efeitos de transferência de calor e massa devem ser considerados para sistemas de resfriamento e antissolvente, respectivamente, em que a temperatura ou os gradientes de concentração podem produzir falta de homogeneidade no nível de supersaturação predominante.
Criação de Retículos Estruturados e Organizados para Macromoléculas Complexas
A cristalização de proteínas é o ato e o método de criação de retículos estruturados e organizados para macromoléculas frequentemente complexas.
Recupere a lactose com alto rendimento e processo escalável
A cristalização da lactose é uma prática industrial para separar a lactose das soluções de soro de leite por meio de cristalização controlada.
Gerar supersaturação e determinar o produto final do cristal
Um processo de cristalização em lote bem projetado é aquele que pode ser dimensionado com sucesso para a escala de produção - fornecendo a distribuição de tamanho de cristal desejada, rendimento, forma e pureza. A otimização da cristalização em lote requer a manutenção de um controle adequado da temperatura do cristalizador (ou composição do solvente).
Monitoramento em tempo real para modelagem e controle
A cristalização contínua é possível graças aos avanços na modelagem de processos e no design do cristalizador, que aproveitam a capacidade de controlar a distribuição do tamanho do cristal em tempo real, monitorando diretamente a população de cristais.
Improve Crystallization Experiments with Precise Control
The MSMPR (Mixed Suspension Mixed Product Removal) crystallizer is a type of crystallizer used in industrial processes to produce high-purity crystals.
O polimorfismo é um fenômeno comum com muitos sólidos cristalinos na indústria farmacêutica e de química fina. Os cientistas cristalizam deliberadamente um polimorfo desejado para melhorar as propriedades de isolamento, ajudar a superar os desafios do processo nas etapas posteriores, aumentar a biodisponibilidade ou evitar conflitos de patentes. A identificação de transformações polimórficas e morfológicas in situ e em tempo real elimina a perturbação inesperada do processo, o produto fora da especificação e o caro reprocessamento de material.
O cientista recristaliza compostos químicos de alto valor para obter um produto de cristal com as propriedades físicas desejadas a uma eficiência de processo excelente. Sete etapas são necessárias para elaborar o processo ideal de recristalização, desde a escolha do solvente correto à obtenção de um produto de cristal seco. Este guia de recristalização explica passo a passo o procedimento de desenvolvimento do processo de recristalização. Ele explica quais informações são necessárias em cada etapa de recristalização e define como controlar parâmetros críticos de processo
As curvas de solubilidade são geralmente empregadas para ilustrar a relação entre solubilidade, temperatura e tipo de solvente. Ao representar a solubilidade em relação à temperatura com um gráfico, os cientistas podem criar o quadro necessário para desenvolver o processo de cristalização desejado. Depois que um líquido de solvente apropriado é escolhido, a curva de solubilidade torna-se uma ferramenta indispensável para o desenvolvimento de um processo de cristalização eficaz.
Os cientistas e engenheiros obtêm o controle dos processos de cristalização, controlando minuciosamente o nível de supersaturação durante o processo. A supersaturação é a força impulsora da nucleação e do crescimento da cristalização e acaba por determinar a distribuição final de tamanho dos cristais.
As tecnologias baseadas em sonda, internas ao processo, são aplicadas para controlar as alterações no tamanho e na forma das partículas em concentração total, sem a necessidade de qualquer diluição ou extração. Controlando a taxa e o grau de alteração de partículas e cristais em tempo real, é possível otimizar os parâmetros corretos do processo para o desempenho da cristalização.
A semeadura é uma das etapas mais importantes na otimização do comportamento da cristalização. Ao desenvolver uma estratégia de semeadura, é preciso considerar parâmetros como tamanho de semente, carregamento de sementes (massa) e temperatura durante a adição de sementes. Esses parâmetros são geralmente otimizados com base na cinética do processo e nas propriedades desejadas da partícula final, e devem permanecer consistentes durante o aumento de escala e a transferência de tecnologia.
Em uma cristalização de antissolvente, a taxa de adição de antissolvente, o local da adição e a mistura afetam a supersaturação local em um recipiente ou tubulação. Cientistas e engenheiros modificam o tamanho e a contagem de cristais por meio do ajuste do protocolo de adição de antissolvente e do nível de supersaturação.
O perfil de resfriamento tem um grande impacto na supersaturação e na cinética da cristalização. A temperatura do processo é otimizada para corresponder à área de superfície de cristais a fim de obter o crescimento ideal em comparação à nucleação. Técnicas avançadas oferecem controle de temperatura para modificar a supersaturação e o tamanho e a forma de cristais.
Mudar a escala ou as condições de agitação em um cristalizador pode afetar diretamente a cinética do processo de cristalização e o tamanho do cristal final. Efeitos de transferência de calor e massa devem ser considerados para sistemas de resfriamento e antissolvente, respectivamente, em que a temperatura ou os gradientes de concentração podem produzir falta de homogeneidade no nível de supersaturação predominante.
Um processo de cristalização em lote bem projetado é aquele que pode ser dimensionado com sucesso para a escala de produção - fornecendo a distribuição de tamanho de cristal desejada, rendimento, forma e pureza. A otimização da cristalização em lote requer a manutenção de um controle adequado da temperatura do cristalizador (ou composição do solvente).
Publicações
Medição do Tamanho, da Forma e da Quantidade de Partículas para Aprimorar a Cristalização
White Papers
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