Identificação e Controle do Polimorfismo

Os materiais cristalinos podem ser caracterizados e distinguidos de acordo com a estrutura da sua célula unitária. O fenômeno de uma espécie química que mostra mais de uma configuração possível das células unitárias é conhecido como polimorfismo. Muitos materiais cristalinos podem formar diferentes polimorfos para minimizar sua energia da rede cristalina sob condições termodinâmicas específicas. Embora a natureza química permaneça a mesma, as propriedades físicas (solubilidade, dissolução, nucleação e cinética de crescimento, biodisponibilidade, morfologia e propriedades de isolamento) podem variar entre os polimorfos.

Figura (à direita): célula unitária da rede cristalina — polimorfos exibem diferentes ângulos (α, β, γ) e distâncias (a, b, c)

O conhecimento sobre a estabilidade das formas cristalinas e as condições de processamento rigorosamente controladas são essenciais para obter um polimorfo desejado. Muitas vezes, uma simples mudança de temperatura, agitação ou composição de solvente pode fazer com que o material mude de uma forma metaestável (mínimo de energia local) para a forma estável (mínimo de energia global).

As curvas de solubilidade dos polimorfismos enantiotrópicos cruzam-se em um ponto específico no diagrama de fase. Por exemplo, uma determinada temperatura. O gráfico à direita mostra que o Polimorfo 1 é estável (menor solubilidade) a temperaturas mais elevadas, enquanto o Polimorfo 2 é estável (menor solubilidade) a temperaturas mais baixas. Cristais do Polimorfo 1, nucleados e crescidos a temperaturas mais elevadas, muitas vezes transformam-se em cristais do Polimorfo 2 quando a temperatura cai abaixo da temperatura de transição.

A mudança na estrutura dos cristais normalmente significa uma mudança na forma externa, que pode ter um impacto significativo nas propriedades de isolamento e nas etapas posteriores.

Se os cristais tipo cubo mudarem para plaquetas finas, o tempo de filtragem pode ser significativamente maior devido ao acúmulo do material no filtro. Se a transformação formar um solvente, ele normalmente aumenta os tempos de secagem até que o solvente adicional seja evaporado. Se os formuladores forem usados para cristais prismáticos e de repente tiverem que trabalhar com agulhas, a formulação do produto final pode não ser possível. Uma forma polimórfica mais estável geralmente mostra menor solubilidade, o que reduzirá a biodisponibilidade e o desempenho in vivo, tornando um medicamento menos eficaz.

Portanto, a descoberta tardia de um polimorfo mais estável pode ter efeitos desastrosos no fornecimento de um medicamento e pode até causar conflitos de patentes, se a forma mais estável já estiver patenteada.

Na maioria das cristalizações, é necessário obter o mesmo polimorfo e morfologia para cada lote, pois o polimorfo errado tornaria o produto inaceitável. No entanto, na cristalização, é comum que uma forma instável e morfo apareça primeiro e depois se transforme em uma forma estável. A análise off-line do ponto final documentará a forma final, mas perderá a informação sobre se a transformação do polimorfismo ocorreu mais cedo no processo.

O uso de ferramentas analíticas in situ é fundamental para o desenvolvimento do conhecimento sobre o comportamento da cristalização ao longo de todo o processo. O tamanho das partículas e as tendências de contagem in situ, assim como as imagens de processo in situ, registram a alteração da morfologia com o tempo decorrido. Isso permite a investigação crítica do impacto de parâmetros de processamento, como temperatura, agitação e composição de solventes sobre a morfologia e a cinética de transformação a qualquer momento ao longo do processo.

Em alguns casos, novas formas polimórficas podem aparecer durante o desenvolvimento, e a rápida identificação é crucial. Em outros casos, a presença de mais de um polimorfo é conhecida, e uma transição no processo é necessária para produzir o polimorfo desejado. Para ambos os casos, é útil aplicar a metodologia de TAP para garantir que a transição do polimorfo menos estável para o mais estável ocorra de modo consistente em todas as escalas e condições operacionais.

Neste exemplo, uma transformação polimórfica é estudada. As imagens de microscopia RBI e em tempo real proporcionam uma compreensão detalhada e inequívoca do processo. Quando o iniciador é adicionado, a nucleação ocorre imediatamente, conforme indicado pelo rápido aumento do sinal de RBI, correspondente à formação de cristais. Embora a temperatura permaneça constante a 50 °C, o RBI atinge um estado estável, mas logo volta a aumentar rapidamente, indicando que ocorreu um segundo evento de nucleação. A verificação das imagens de microscopia em tempo real confirma a presença de uma segunda morfologia de cristal nucleada, que pode ser verificada como uma forma polimórfica diferente usando a análise off-line de XRD.

Ao longo do tempo, ocorre a transição da forma menos estável para a forma mais estável, até que a tendência do RBI volte a atingir um estado estável, e as imagens de microscopia em tempo real mostram que apenas os cristais em formato de agulha persistem.

Esse estudo de caso demonstra a facilidade com que os cientistas podem obter um entendimento do processo extremamente útil usando uma TAP, que é simples de implementar e requer um conhecimento de análise de dados muito limitado.

A Microscopia em Tempo Real ParticleView é uma ferramenta de TAP fácil de usar que registra imagens em alta resolução de partículas e suas estruturas como elas naturalmente existem no processo. Cada imagem é analisada em tempo real, fornecendo uma tendência simples que segue o tamanho, contagem e forma da partícula em condições reais de processo.

Embora extremamente poderoso na identificação de vários polimorfismos, o processamento de imagens geralmente requer uma técnica secundária para distinguir entre polimorfismos. A espectroscopia Raman oferece uma técnica poderosa que permite a diferenciação dos polimorfos desejados, observando as diferenças em nível molecular. O Raman utiliza a mudança na polarizabilidade ou deformação da nuvem de elétrons de uma ligação molecular. As moléculas exibem padrões vibracionais de "impressão digital" e um espectrômetro Raman é capaz de identificar diferentes polimorfos por suas impressões digitais características.

Polimorfos são compostos químicos que, embora tenham a mesma fórmula química, apresentam estrutura de rede diferente. As diferenças no comprimento e no ângulo das ligações produzirão uma impressão digital diferente, permitindo que o usuário do Raman monitore o polimorfismo com o tempo.

A análise da reação que utiliza essas impressões digitais moleculares permite aos cientistas medir os processos de cristalização e as alterações de polimorfo em tempo real, fornecendo informações sobre:

• Cinética da Reação
• Mecanismo
• Vias
• A influência das variáveis da reação sobre os produtos da reação

A espectroscopia Raman in situ permite que o usuário monitore diretamente os reativos, reagentes, intermediários, produtos e subprodutos em sua mudança durante a reação.  O Raman fornece informações críticas aos cientistas em sua pesquisa, desenvolvimento e otimização de compostos químicos e processos de cristalização.

As tendências cinéticas (à direita) para a conversão da Forma 1 na Forma 2 são facilmente geradas no iC Raman 7.

Desempenho Compacto. O ReactRaman combina desempenho de alto nível com um design flexível. O espectrômetro é pequeno, leve e termicamente estável, proporcionando resultados excelentes sempre que necessário.

Resultados Rápidos e Precisos. Otimizado para monitoramento in situ, o ReactRaman proporciona espectros precisos e sensíveis que podem ser facilmente convertidos em resultados com o One Click Analytics™ no iC Raman 8.

Plataforma Integrada. Combine com o Infravermelho Médio, com a Caracterização de Partículas e com Reatores Químicos Automatizados para entendimento e controle abrangentes.

Conhecimento Especializado Compartilhado. Com mais de 30 anos de conhecimento especializado em análise de reações, somos comprometidos com o desenvolvimento de soluções de alto desempenho para que os cientistas possam resolver problemas de química desafiadores.

A recristalização é uma operação unitária de várias etapas, que depende do controle efetivo do processo para obter o produto final com as propriedades desejadas. Uma Estação de Trabalho de Polimorfismo com Tecnologia Analítica de Processo (TAP) in situ fornece o controle necessário sobre todos os parâmetros essenciais:

• Temperatura, Mistura, pH e Dosagem com um Reator de Síntese Química
• Morfologia de Partículas e Mecanismos Complexos com Microscopia em Tempo Real
• Obtenção de Polimorfos e Transformações Físicas com o Espectrômetro Raman ReactRaman

Uma Estação de Trabalho de Polimorfismo com TAP in situ fornece dados do processo em tempo real para uma interpretação imediata, reduzindo substancialmente o tempo e o custo de desenvolvimento para um trabalho analítico off-line. 

Visto de fora, pode parecer que o processo de cristalização ocorre sem percalços. No entanto, normalmente ocorrem mecanismos de cristalização ocultos que podem impactar drasticamente seu resultado.

• A aglomeração pode armazenar impurezas
• A separação do óleo resulta em controle insatisfatório
• A nucleação secundária retarda a filtração

Este guia prático descreve sete mecanismos ocultos que podem influenciar seu processo de cristalização e apresenta estratégias para controlá-los.

• Zhao et al. "Combined Application of in-situ FBRM, ATR-FTIR and Raman on Polymorphism Transformation Monitoring During the Cooling Crystallization" Industrial & Engineering Chemistry Research (2012), 51, 12530-12536.
  
  
• Hao et al. "A Calibration-Free Application of Raman Spectroscopy to the Monitoring of Mannitol Crystallization and its Polymorphic Transformation" Organic Process Research & Development (2010).
  
  
• Lai et al. "Control of Polymorphism in Continuous Crystallization via Mixed Suspension Mixed Product Removal Systems Cascade Design" Crystal Growth & Design (2015), 15, 7, 3374-3382.
  
  
• Takeguchi et al. "Effect of temperature and solvent of solvent-mediated polymorph transformation on ASP3026 polymorphs and scale-up" Organic Process Research and Development (2016), 20, 5, 970-976.
  
  
• Liu et al. "Investigation into the Cooling Crystallization and Transformations of Carbamazepine Using in Situ FBRM and PVM" Org. Process Res. Dev. (2013), 17, 11, 1406-1412.
  
  
• Hao et al. "The use of in-situ tools to monitor the enantiotropic transformation of P-aminobenzoic acid polymorphs" Organic Process Research & Development (2012), 16, 1, 35-41.