Guía para el desarrollo de la cristalización
Definición de la supersaturación
Fuerza impulsora
Los científicos obtienen control sobre los procesos de cristalización gracias a la detenida supervisión del nivel de supersaturación imperante durante el proceso. Cuando se enfría una solución saturada, el sistema entra una región metaestable en la que la solución se transforma en supersaturada; en otras palabras, en la solución aparece más cantidad del soluto de lo que predice la curva de solubilidad. A medida que continúe el enfriamiento, se alcanzará una temperatura en la que suceda la nucleación del cristal: el límite metaestable.
Cuando se alcanza el límite metaestable y comienza la cristalización, se consume la supersaturación y, en última instancia, la fase de concentración líquida alcanzará el equilibrio en la curva de solubilidad.
Importancia de la supersaturación
Dado que la supersaturación es la fuerza impulsora de la nucleación y del crecimiento en la cristalización y la que dicta la distribución final del tamaño de los cristales, la comprensión del concepto es vital.
La nucleación consiste en la generación de nuevos núcleos cristalinos, ya sea de forma espontánea directamente desde la solución (nucleación primaria), ya sea en presencia de cristales ya existentes (nucleación secundaria). El crecimiento cristalino consiste en el aumento de tamaño (o, para ser más precisos, de la "longitud característica") de los cristales a medida que se deposita un soluto desde la solución. La relación entre supersaturación, nucleación y crecimiento se define en un conocido conjunto de ecuaciones (algo simplificadas) formulado por primera vez por Nyvlt (Journal of Crystal Growth, Volumes 3–4, 1968, Pages 377-383)
Crecimiento y nucleación cristalinos
En sistemas de cristalización orgánica, el valor del orden del crecimiento (g) se sitúa tradicionalmente entre 1 y 2, y el valor del orden de la nucleación (b), entre 5 y 10. Cuando plasmamos en un gráfico estas ecuaciones para un teórico proceso de cristalización orgánico, la importancia de la supersaturación se observa perfectamente. A una supersaturación baja, los cristales pueden crecer más rápido de lo que se nuclean, lo que tiene como consecuencia una distribución más amplia del tamaño de los cristales; sin embargo, a una supersaturación más alta, la nucleación cristalina supera al crecimiento, lo que en última instancia conlleva cristales más pequeños. En la gráfica de la derecha, la relación entre supersaturación y nucleación, crecimiento y tamaño de los cristales ilustra claramente la importancia esencial del control de la supersaturación en relación con la creación de cristales del tamaño y la distribución deseadas.
Técnicas modernas como ReactIR, descritas aquí por Barett et al (Chemical Engineering Research and Design, Volume 88, Issue 8, August 2010, Pages 1108-1119), permite que las trazas de solubilidad se desarrollen rápido y fácilmente, así como una supervisión continua del nivel predominante de supersaturación mediante un experimento de cristalización. Unas velocidades de enfriamiento rápidas tienen como consecuencia la nucleación en las temperaturas más bajas y en el más alto nivel de supersaturación durante todo el proceso. Un enfriamiento muy lento tiene como consecuencia una temperatura de nucleación más alta y en una baja supersaturación durante todo el proceso. Un enfriamiento cúbico de una hora (lento al principio y rápido al final) presenta un nivel medio de supersaturación durante todo el proceso. La influencia de la variación de supersaturación en la distribución de la forma y el tamaño de los cristales se puede observar claramente al comparar las imágenes tomadas con ParticleView (un microscopio basado en un sensor en tiempo real) para cada experimento. Una supersaturación más alta tiene como consecuencia cristales más pequeños, dado que se favorecerá la nucleación sobre el crecimiento.
Casos prácticos sobre la supervisión y el control
Se ha avanzado mucho en el control de la supersaturación y en la estimación de la cinética de la cristalización gracias al uso de datos experimentales. El enfoque se ha expandido para permitir un control de los procesos de cristalización basado en modelos.
Tecnologías para la supervisión, la optimización y el control
Las operaciones unitarias de cristalización ofrecen una oportunidad exclusiva para buscar y controlar una distribución óptima del tamaño y la forma de los cristales. Mediante este proceso se pueden reducir drásticamente los tiempos de filtración y secado, prevenir problemas de almacenamiento, transporte y período de conservación, y asegurar unos procesos constantes y repetibles a un coste más bajo.
Supervisión y control de la supersaturación
Este póster describe el uso de un método que no emplea la calibración en el que se controla de forma automática la temperatura a lo largo del enfriamiento de la cristalización en disolventes de agua o alcohol isopropílico para mantener un nivel de supersaturación constante.
Optimización de la cristalización mediante el control de la supersaturación
Se presenta un método que facilita el uso gratuito de la calibración in situ de espectros ATR-FTIR para la producción y el control de trayectorias de supersaturación cualitativas.
Guía para el desarrollo de procesos eficaces
Esta serie de artículos técnicos abarcan estrategias básicas y avanzadas para la optimización de la distribución del tamaño y la forma de los cristales.
Aplicaciones
Aplicaciones para la fuerza impulsora de la nucleación y el crecimiento de los cristales
Conozca el polimorfismo y el impacto de los parámetros de proceso
El polimorfismo es un fenómeno común con muchos sólidos cristalinos en la industria farmacéutica y de las sustancias químicas puras. Los científicos cristalizan deliberadamente el polimorfo que desean para mejorar las propiedades de aislamiento, ayudar a superar los desafíos de los procesos posteriores, aumentar la biodisponibilidad o evitar conflictos de patentes. La identificación de las transformaciones polimórficas y morfológicas in situ y en tiempo real elimina las alteraciones inesperadas del proceso, los productos que no cumplen las especificaciones y el costoso reprocesamiento del material.
Optimización de las propiedades de los cristales y del rendimiento de los procesos
Los científicos recristalizan compuestos químicos de alto valor para obtener un producto cristalino con las propiedades físicas deseadas y con una eficiencia de procesos óptima. Se requieren siete pasos para diseñar el proceso de recristalización ideal, desde la elección del disolvente adecuado hasta la obtención de un producto de cristal seco. Esta guía de recristalización explica paso a paso el procedimiento para desarrollar un proceso de recristalización. Explica qué información se requiere en cada etapa de la recristalización y describe cómo controlar los parámetros críticos del proceso.
Elementos constituyentes de la cristalización
Las curvas de solubilidad se suelen usar para ilustrar la relación entre solubilidad, temperatura y tipo de disolvente. Mediante el trazado de la temperatura y la solubilidad, los científicos pueden elaborar el marco necesario para desarrollar el proceso de cristalización deseado. Una vez que se ha escogido un disolvente apropiado, la curva de solubilidad se convierte en una herramienta fundamental para el desarrollo de un proceso de cristalización eficaz.
La fuerza impulsora de la nucleación y el crecimiento de los cristales
Los científicos y los ingenieros obtienen control sobre los procesos de cristalización gracias al detenido ajuste del nivel de supersaturación durante el proceso. La supersaturación es la fuerza impulsora de la nucleación y del crecimiento en la cristalización y, en última instancia, la que dicta la distribución final del tamaño de los cristales.
Mejora de la cristalización mediante la medición en línea del tamaño, la forma y el recuento de partículas
Las tecnologías basadas en sensores en el proceso se aplican para realizar seguimientos de los cambios del tamaño y la forma de las partículas en una concentración completa sin necesidad de dilución o extracción. Los parámetros del proceso con los valores correctos para el rendimiento de la cristalización se pueden optimizar mediante el seguimiento de la velocidad y el grado de cambio de las partículas y los cristales en tiempo real.
Diseño y optimización de protocolos de siembra para aumentar la coherencia de los lotes
Este es uno de los pasos fundamentales para optimizar el comportamiento de la cristalización. Cuando se diseña una estrategia de siembra, se deben tener encuentra algunos parámetros como el tamaño de las semillas, la carga de las semillas (masa) y la temperatura de adición de las semillas. Estos parámetros, por lo general, se optimizan en función de la cinética del proceso y las propiedades que se desea que tengan las partículas finales, y deben permanecer invariables durante el escalado y la transferencia entre tecnologías.
Detección y prevención del aceitado (separación de fases líquido-líquido)
La separación de fases líquido-líquido, o el aceitado, es un mecanismo de partículas a menudo difícil de detectar que puede darse durante los procesos de cristalización. Más información.
Cómo la adición de disolvente puede controlar el tamaño y el recuento de los cristales
En una cristalización con antidisolvente, la tasa de adición de disolvente, la ubicación de la adición y el mezclado afectan a la supersaturación local de un recipiente o tubería. Para modificar el tamaño y el recuento de los cristales, los científicos e ingenieros ajustan el protocolo de adición de antidisolvente y el nivel de supersaturación.
El control de la supersaturación optimiza la forma y el tamaño de los cristales
El perfil de enfriamiento afecta en gran medida a la supersaturación y la cinética de la cristalización. La temperatura del proceso se optimiza para adaptarse al área de superficie de los cristales a fin de conseguir una formación óptima en lugar de nucleación. Las técnicas avanzadas permiten controlar la temperatura para modificar la supersaturación y el tamaño y la forma de los cristales.
Escalado de la agitación, dosificación y cristalización
El cambio de la escala o de las condiciones del mezclado en un cristalizador puede afectar directamente a la cinética del proceso de cristalización y al tamaño final del cristal. Es importante tener en cuenta los efectos de la transferencia de calor y de masa para los sistemas de enfriamiento y antidisolvente respectivamente, ya que los gradientes de temperatura o concentración pueden derivar en una falta de homogeneidad en el nivel imperante de supersaturación.
Creación de estructuras reticulares ordenadas para macromoléculas complejas
La cristalización de proteínas es el acto y método de creación de estructuras reticulares ordenadas para macromoléculas a menudo complejas.
Recuperar la lactosa con un alto rendimiento y un proceso escalable
La cristalización de la lactosa es una práctica industrial para separar la lactosa de las soluciones de suero mediante cristalización controlada.
Generación de la supersaturación y determinación del producto cristalino final
Un proceso de cristalización por lotes bien diseñado es aquel que puede escalarse con éxito a escala de producción, dando la distribución de tamaños de cristal, el rendimiento, la forma y la pureza deseados. La optimización de la cristalización por lotes requiere mantener un control adecuado de la temperatura del cristalizador (o de la composición del disolvente).
Monitorización en tiempo real para modelado y control
La cristalización continua es posible gracias a los avances en el modelado de procesos y el diseño de cristalizadores, que aprovechan la capacidad de controlar la distribución del tamaño de los cristales en tiempo real mediante la supervisión directa de la población de cristales.
Improve Crystallization Experiments with Precise Control
The MSMPR (Mixed Suspension Mixed Product Removal) crystallizer is a type of crystallizer used in industrial processes to produce high-purity crystals.
El polimorfismo es un fenómeno común con muchos sólidos cristalinos en la industria farmacéutica y de las sustancias químicas puras. Los científicos cristalizan deliberadamente el polimorfo que desean para mejorar las propiedades de aislamiento, ayudar a superar los desafíos de los procesos posteriores, aumentar la biodisponibilidad o evitar conflictos de patentes. La identificación de las transformaciones polimórficas y morfológicas in situ y en tiempo real elimina las alteraciones inesperadas del proceso, los productos que no cumplen las especificaciones y el costoso reprocesamiento del material.
Los científicos recristalizan compuestos químicos de alto valor para obtener un producto cristalino con las propiedades físicas deseadas y con una eficiencia de procesos óptima. Se requieren siete pasos para diseñar el proceso de recristalización ideal, desde la elección del disolvente adecuado hasta la obtención de un producto de cristal seco. Esta guía de recristalización explica paso a paso el procedimiento para desarrollar un proceso de recristalización. Explica qué información se requiere en cada etapa de la recristalización y describe cómo controlar los parámetros críticos del proceso.
Las curvas de solubilidad se suelen usar para ilustrar la relación entre solubilidad, temperatura y tipo de disolvente. Mediante el trazado de la temperatura y la solubilidad, los científicos pueden elaborar el marco necesario para desarrollar el proceso de cristalización deseado. Una vez que se ha escogido un disolvente apropiado, la curva de solubilidad se convierte en una herramienta fundamental para el desarrollo de un proceso de cristalización eficaz.
Los científicos y los ingenieros obtienen control sobre los procesos de cristalización gracias al detenido ajuste del nivel de supersaturación durante el proceso. La supersaturación es la fuerza impulsora de la nucleación y del crecimiento en la cristalización y, en última instancia, la que dicta la distribución final del tamaño de los cristales.
Las tecnologías basadas en sensores en el proceso se aplican para realizar seguimientos de los cambios del tamaño y la forma de las partículas en una concentración completa sin necesidad de dilución o extracción. Los parámetros del proceso con los valores correctos para el rendimiento de la cristalización se pueden optimizar mediante el seguimiento de la velocidad y el grado de cambio de las partículas y los cristales en tiempo real.
Este es uno de los pasos fundamentales para optimizar el comportamiento de la cristalización. Cuando se diseña una estrategia de siembra, se deben tener encuentra algunos parámetros como el tamaño de las semillas, la carga de las semillas (masa) y la temperatura de adición de las semillas. Estos parámetros, por lo general, se optimizan en función de la cinética del proceso y las propiedades que se desea que tengan las partículas finales, y deben permanecer invariables durante el escalado y la transferencia entre tecnologías.
En una cristalización con antidisolvente, la tasa de adición de disolvente, la ubicación de la adición y el mezclado afectan a la supersaturación local de un recipiente o tubería. Para modificar el tamaño y el recuento de los cristales, los científicos e ingenieros ajustan el protocolo de adición de antidisolvente y el nivel de supersaturación.
El perfil de enfriamiento afecta en gran medida a la supersaturación y la cinética de la cristalización. La temperatura del proceso se optimiza para adaptarse al área de superficie de los cristales a fin de conseguir una formación óptima en lugar de nucleación. Las técnicas avanzadas permiten controlar la temperatura para modificar la supersaturación y el tamaño y la forma de los cristales.
El cambio de la escala o de las condiciones del mezclado en un cristalizador puede afectar directamente a la cinética del proceso de cristalización y al tamaño final del cristal. Es importante tener en cuenta los efectos de la transferencia de calor y de masa para los sistemas de enfriamiento y antidisolvente respectivamente, ya que los gradientes de temperatura o concentración pueden derivar en una falta de homogeneidad en el nivel imperante de supersaturación.
Un proceso de cristalización por lotes bien diseñado es aquel que puede escalarse con éxito a escala de producción, dando la distribución de tamaños de cristal, el rendimiento, la forma y la pureza deseados. La optimización de la cristalización por lotes requiere mantener un control adecuado de la temperatura del cristalizador (o de la composición del disolvente).
Publicaciones
Publicaciones sobre la fuerza impulsora de la nucleación y el crecimiento de los cristales
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