结晶开发指南
定义过饱和度
驱动力
科学家通过小心控制过饱和程度来控制结晶过程。 当饱和溶液冷却时，系统进入介稳区，在这里，溶液变得过饱和，换言之，溶液中会有比溶解度曲线预测的更多溶质。 随着继续冷却，达到某一温度时晶体成核（介稳极限）。
当达到介稳极限且开始结晶时，过饱和度会被消耗，较终液相浓度会平衡至溶解度曲线。
为什么过饱和度很重要？
由于过饱和度是结晶成核与生长的驱动力，并将较终决定较后的晶体尺寸分布，因此，了解过饱和度的概念至关重要。
成核是新晶核的来源，可以同步从溶液（初级成核）或在现有晶体（二次成核）中产生。 晶体生长是指随着溶质中溶液里析出，晶体尺寸增加（或者更准确地说是“表观长度”）增大。 由 Nyvlt 首先列出的一套著名的等式（略微简化）定义了过饱和度、成核和生长之间的关系（1968 年的晶体生长杂志 3-4 卷第 377-383 页）
结晶成核与生长
对于有机结晶系统而言，生长级数值通常介于 1 和 2 之间，成核级数值通常介于 5 和 10 之间。 我们在有机结晶过程中推算这些公式时，过饱和度的重要性变得显而易见。 在饱和度较低时，晶体生长快于成核，结果导致更大的晶体尺寸分布。 然而，在饱和度较高时，晶体成核优先于晶体生长，较终使晶体尺寸变小。 在该图的右侧，显示了过饱和度与成核、生长及晶体尺寸之间的关系，明确表明了在形成所需尺寸和分布的晶体时，如何控制过饱和度是非常重要的。
Barett 等人（化学工程研究与设计，第 88 卷，第 8 期，2010 年 8 月，第 1108 至 1119 页）此处概括的如 ReactIR 等现代技术，快速轻松地追踪溶解度曲线，并在整个结晶实验期间连续监测过饱和程度。 更快的冷却速率可导致低温下成核和整个过程较高的过饱和度。 非常缓慢的冷却过程会导致整个过程更高的成核温度和低过饱和度。 一小时三阶段冷却（开始缓慢，较后快速）在整个过程中产生中等程度的过饱和度。 通过比较每次实验的 ParticleView（一种基于探头的显微镜）图像，可以清晰地观察到过饱和度对各种晶体尺寸和外形分布的影响。 高过饱和度会导致较小的晶体尺寸 – 因为成核优先于生长。
关于检测与控制的案例研究
利用实验数据，在过饱和度监测和结晶动力学评估方面已经取得了很大成就。 该方法已扩展到允许基于模型的结晶过程控制。
监测、优化及控制技术
结晶单元操作为锁定并控制优化的晶体尺寸和形状分布提供了独特的机会。 这样做可以显著降低过滤和干燥时间，避免仓储、运输与保质期问题，并以较低的成本确保一致及可重复的过程。
然后监测及控制过饱和度？
这张海报描述了在冷却结晶过程中，在水/ IPA 溶剂中自动控制温度时所使用的免校准方法，从而维持稳定的过饱和度。
通过过饱和度控制优化结晶过程
利用原位免校准的 ATR-FTIR 光谱定性的追踪和控制过饱和度。
高效的过程开发指南
本白皮书系列涵盖了优化晶体尺寸与形状分布的基本和高级策略。
应用
关于结晶成核与生长驱动力的出版物
了解多晶型和工艺参数的影响
多晶型是制药和精细化工行业中许多结晶固体存在的一种现象。 科学家们特意结晶出一种理想的多晶型物，以改善分离性能，帮助克服下游过程的挑战，并提高生物利用度或避免出现冲突。 原位、实时识别多态和形态变换，可消除意外过程扰动、产品不合格和成本高昂的物料再处理问题。
优化晶体特性与过程性能
科研人员将高价值的化合物重结晶，从而以较高效率获得具有所需物性的晶体产品。 从选择正确的溶剂到获得干燥的晶体产品，设计理想的重结晶过程需要七个步骤。 本重结晶指南分步介绍了开发重结晶过程的流程。 其中解释了重结晶每个阶段所需的信息，并且阐述了控制关键过程参数的方法
结晶的组成部分
溶解度曲线通常用于说明溶解度、温度和溶剂类型之间的关系。 通过绘制温度和溶解度之间的曲线，科学家可创建开发所需结晶过程需要的框架。 一旦选择了适当的溶剂，溶解度曲线便成为研发高效结晶过程的主要工具。
通过在线测量颗粒粒径、形状与数量，改善结晶过程
基于探头的过程技术应用于跟踪全浓度下的颗粒粒径与形状变化，而无需稀释或提取。 通过实时跟踪颗粒和晶体的变化速率与变化程度，可优化结晶性能的工艺参数。
设计和优化晶种加入方案，以提高批次一致性
晶种加入是优化结晶行为的较重要工序之一。 在设计晶种加入策略时，必须考虑重要参数，如：晶种粒径、晶种加入量（质量）与晶种添加温度。 通常根据过程动力学以及所需较终颗粒物性对这些参数进行优化，这些参数在扩大生产与技术转移时必须保持一致。
添加溶剂如何控制晶体粒度与粒数
在反溶剂结晶过程中，溶剂添加速率、添加位置与混合会对容器或管道内的局部过饱和度产生影响。 科学家与工程师通过调整反溶剂添加方案与过饱和度更改晶体粒度与粒数。
通过控制过饱和度优化晶体尺寸与形状
冷却曲线对过饱和度和结晶动力学产生重要影响。 工艺温度经过优化，与晶体表面相匹配，可实现优化生长而不是成核。 通过控制温度来调整过饱和度、晶体尺寸和形状的先进技术。
扩大搅拌、加料和结晶
更改结晶器规模或混合条件会直接影响结晶过程的动力学和较终晶体尺寸。 传热和传质效应分别是冷却系统和反溶剂系统的重要考量因素，其中温度梯度或浓度梯度会形成实际过度饱和的不均匀性。
Recover Lactose with High Yield and Scalable Process
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Real-Time Monitoring for Modeling and Control
Continuous crystallization is made possible by advances in process modeling and crystallizer design, which leverage the ability to control crystal size distribution in real time by directly monitoring the crystal population.
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The MSMPR (Mixed Suspension Mixed Product Removal) crystallizer is a type of crystallizer used in industrial processes to produce high-purity crystals.
A well-designed batch crystallization process is one that can be scaled successfully to production scale - giving the desired crystal size distribution, yield, form and purity. Batch crystallization optimization requires maintaining adequate control of the crystallizer temperature (or solvent composition).
文档
关于结晶成核与生长驱动力的应用案例
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