结晶是指原子或分子按一定次序排列形成坚硬晶体结构的过程,能最大限度降低其能态。最小的晶格结构被称为晶胞,其可接受原子或分子来构成宏观晶体。在结晶过程中,原子和晶胞以明确定义的角度结合,以形成具有光滑表面和刻面特性的晶体形状。
结晶可自然生成,也可以作为制药和化学工业中的分离和纯化步骤,工业应用广泛。
结晶是指原子或分子按一定次序排列形成坚硬晶体结构的过程,能最大限度降低其能态。最小的晶格结构被称为晶胞,其可接受原子或分子来构成宏观晶体。在结晶过程中,原子和晶胞以明确定义的角度结合,以形成具有光滑表面和刻面特性的晶体形状。
结晶可自然生成,也可以作为制药和化学工业中的分离和纯化步骤,工业应用广泛。
结晶涉及我们日常生活的方方面面,从食品和药品到推动社区运作的燃料。
因此,全球许多行业的科学家和工程师都需要了解、优化和控制每日的结晶过程。结晶过程高效、节约成本,可确保产品高质量和安全生产。
产品质量。结晶对于产品质量非常重要,因为它会影响颗粒大小、纯度和产品产量。例如,制药行业需要严格控制活性药物成分 (API) 的结晶,满足所需的产品规格。
过程质量。结晶还会影响过程质量,如干燥、流动性和可扩展性。例如,API结晶过程宽大的颗粒粒径分布会导致过滤缓慢、干燥效率低下,整个生产过程会出现瓶颈。
当晶体有许多重要属性时,其中晶体尺寸分布可能会对最终产品的质量和性能(以及后续过程流程)产生最大的影响。晶体尺寸和形状直接影响结晶器下游的关键步骤,其过滤和干燥性能极易受到这些重要属性变化的影响。同样地,最终晶体尺寸也可直接影响最终产品的质量。在药物化合物中,生物利用率和效率通常与颗粒粒径相关,通常采用较小的颗粒,因为其具有较好的溶解度和溶出度特性。
可通过精心选择正确的结晶条件及过程参数,优化并控制晶体尺寸分布。了解过程参数如何影响关键转换(如成核、生长和破损等)有助于科学家开发及制造具有所需属性的晶体并有效地投入市场。
结晶器 | 过滤 | 干燥皿 | 运输 | 产品 |
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选择结晶产品的方法会有较大差异性,取决于若干因素,但结晶有六个常见步骤。科学家利用溶解度曲线,创建了开发所需结晶过程需要的框架。溶解度曲线绘制了温度与溶解度的关系,可以确定结晶过程的因素。一个因素是选择合适的溶剂用于结晶过程的第1步。
合适的溶剂很重要,因为结晶通常是通过降低饱和起始溶液中的产物溶解度来实现。选择溶剂时,需要考虑的一些因素包括:
除了溶剂,温度也是确定是否发生结晶的重要因素。在给定温度下,可溶解在溶剂中的溶质质量最大。达到该温度时,溶液饱和,可从热溶液中过滤掉不溶性杂质
结晶通常是通过这四种方法中的一种或几种相结合来降低溶质在溶液中的溶解度实现。溶解度降低时,溶液变得过饱和。过饱和度是结晶成核和生长的驱动力。这是结晶至关重要的步骤,因为它决定了晶体产物的尺寸分布和相位等因素。结晶方法的选择取决于用于结晶的设备、结晶过程的目的以及溶质在所选溶剂中的溶解度和稳定性。
随着溶解度降低,达到晶体成核点,然后继续生长。晶体成核点称为介稳极限。过度饱和是指在给定温度下实际浓度与溶质浓度之间的差值。产物结晶时,会形成高纯度产物晶体,杂质则留在溶液中。晶种加入策略等过程参数可用于控制过饱和度、提高批次一致性和优化形成的产物。
根据溶解度,执行一种或多种结晶方法(冷却、抗溶剂、蒸发、反应结晶),达到高收率。为了设计高效的结晶过程,需要控制过饱和度,了解晶体经历的颗粒机理。
大多数结晶过程需要的产物是固体、纯化颗粒。晶体需要通过过滤与母液分离。为获得产物,需要高效的过滤过程:
最后,通过空气或真空方法干燥纯化的晶体产物。所使用的方法取决于溶剂类型以及API的热稳定性和机械稳定性等因素。
颗粒粒径和粒数以及化学成分为重要表征,可保证成功开发、传输和操作适用于众多行业的流程。
质量控制实验室可使用传统离线颗粒粒径分析仪准确测量颗粒属性,但必须小心制备样品,以获取一致性测量结果。采样和分析之间出现的时间延迟以及可能发生的颗粒变化,使得传统颗粒粒径分析方法难以实现过程优化和改进。
过程中测量仪器可直接在过程中实时跟踪颗粒粒径、粒数以及成分变化情况。了解从流程开始到结束时整个过程中的颗粒变化情况,然后对比颗粒变化与过程参数,以便科研人员深入了解颗粒系统。这有助于形成适用的颗粒,以及使用基于证据的方法监测要优化的过程,并排查生产过程中的故障。
过程中颗粒测量可提供颗粒在过程中的实际自然变化相关信息,弥补了传统颗粒粒径分析的不足之处。如果质量控制实验室发现存在规格偏差,则过程中颗粒测量可进行根本原因分析。同样,过程中颗粒测量可预测过程偏离规范的情况,并确定何时应当采集过程样品,以进行离线分析和质量验证。通过结合使用过程中颗粒测量(用于了解、优化和排查流程故障)和传统颗粒粒径分析(用于质量控制),科研人员可在更短时间内以更低成本开发出更为优质的颗粒工艺。
结晶机理研究主要采用三种方法:肉眼观察、离线显微镜和实时显微镜。下面来介绍每种方法的优缺点。
肉眼观察。肉眼观察有助于确定结晶机理的基本情况。如果正在结晶,溶液会变浊。肉眼观察结晶机制很简单,但很少会实时发现实际的结晶机制。
离线颗粒分析。传统颗粒粒径分析采用离线分析仪,此技术功能强大,广泛用于质量控制 (QC) 实验室中的颗粒粒径测量。传统颗粒粒径分析技术包括筛分、激光衍射、动态光散射和电区感应等。利用这种方法,QC实验室可在过程结束时根据规范检查颗粒规格,并确定与所需颗粒特性的偏差。
离线颗粒粒径分析技术功能强大,广泛用于颗粒粒径测量,并与QC规范进行对比。须注意,传统颗粒粒径分析可以用来识别产品质量变化,并能确保产品符合生产商、客户和监管市面产品质量的监管机构所要求的规范。
然而,传统颗粒粒径分析方法不能连续确定随着过程参数变化而发生变化的颗粒表征,因此不适用于过程优化任务。要想从始至终的整个过程中全面了解颗粒特性,单靠一个离线样本是很难做到,无论获得的数据多么可靠。为真正高效了解变化过程,并将其应用于有意义的过程改进,则须在颗粒自然存在于过程的状态下进行连续测量,实时确定颗粒表征。利用这些信息,可直接观察到颗粒的生长、磨损和团聚等机理,可确定过程参数对系统的影响,并针对所需颗粒属性,快速识别和实施优化路径。
过程中颗粒测量。过程中颗粒测量通常需要将探头式仪器插入过程物料流中,在颗粒自然存在于过程中的状态下直接测量颗粒。这种测量可在全过程浓度下进行,无需采样。通常,探头可应用于各种生产规模和安装环境,从小型实验室反应器到全规模生产容器和管道。
过程中颗粒测量非常适用于了解复杂颗粒系统的开发流程,以及确定生成正确属性颗粒所需的适当参数过程中颗粒测量可识别和纠正生产过程中的工艺扰动问题,这有助于实现质量控制,也弥补了传统颗粒粒径分析的不足之处。这有助于:
将过程条件叠加在原位颗粒分析上,科学家就可以轻松了解过程参数如何影响浓度、粒径、形状和结晶形式,更快做出更好的决策,消除过程风险并解决问题。
温度、搅拌和加样速率等过程参数会直接影响颗粒系统的产品和过程质量。EasyMax、 OptiMax、RC1和RX-10确保精确控制和记录过程条件,实现真正的颗粒工程。
粒度、形状和浓度是结晶过程中每个阶段或规模的关键信息,因此成为关键质量属性 (CQA)。粒度分析仪快速显示和量化颗粒和关键颗粒机理,以成功进行结晶过程开发。
溶液浓度、过饱和度和晶形(多晶型物)通常是有关联的,并在很大程度上决定着结晶过程开发的成功与否。
ReactIR与ReactRaman可以系统分析溶液与颗粒成分,确保始终达到所需的过程终点。
控制结晶对于实现关键质量属性至关重要,很多相互作用因的素会影响结晶度、晶体尺寸、颗粒尺寸分布、多态性等。Dynochem建模有助于揭示结晶背后的科学原理,为结晶过程开发容易理解的实用设计空间。Dynochem使用原位分析测量的数据,以关键变量的温度、晶种加入量和冷却速率等某个因素,模拟溶解度/过饱和度曲线。与用于引发结晶的方法相关的变量(蒸馏和反溶剂添加)可以快速建模,用来确定各个方面,例如权衡冷却曲线对产物纯度和收率之间的影响。扩大结晶(或为了故障排除而缩小结晶)时,可以利用Dynochem了解和优化物理化学变量,包括混合、搅拌速度、热传递及其对结晶的影响。Dynochem建模可快速确定适当的过程条件,确保结晶得到有效控制,可在各种规模下重现。
查阅以下结晶出版物: