结晶开发指南
考虑调整工艺
混合条件的影响
更改结晶工艺规模或混合条件会直接影响结晶过程的动力学和较终晶体尺寸。 传热和传质效应分别是冷却系统和反溶剂系统的重要考量因素，其中温度梯度或浓度梯度会形成实际过度饱和的不均匀性。 这通常导致接近冷却结晶的容器壁位置过饱和度较高，或者位于反溶剂结晶（也指反应结晶）的反溶剂的添加位置过饱和度较高。
对不同工艺规模上的混合进行比较
这些高过饱和度区域将引起非常高的成核速率和生长速率，意味着在放大过程中较终晶体尺寸分布会与在一个混合得更好的实验室环境中得到的晶体尺寸分布存在巨大差异。 在右图中，对于相同的结晶过程而言，使用ParticleTrack检测到从 500 mL 反应器更换到 2 L 反应器时发生了预料之外的成核现象。同时，在整个批次中生成的小颗粒的数量也明显更多。
结晶重复性
各种成核动力学
这里显示局部过饱和度的累积对结晶的影响，显示在反溶剂结晶体系中未添加晶种时的成核点重复性。 在此过程（右侧）中，当反溶剂添加到液体表面以上且接近反应器壁的位置时，尤其是在采用较高添加速率时，成核点非常不一致，将同一实验条件重复三次，显示较大的误差区间 (D. O’Grady, M. Barrett, E. Casey, and B. Glennon。（2007）“混合对苯甲酸的反溶剂结晶中的介稳区宽度和成核动力学的影响”。 “化学工程研究与设计”，85，945 – 952）。 此外，当反溶剂添加到结晶器表面以上且位于其壁上时，成核会持续在较低反溶剂浓度下更快速地发生。 导致这两个相关结果的原因在于，当反溶剂添加到接近壁的位置时，结晶器中的混合条件使反溶剂难以轻松混合均匀，过饱和度会在进料位置积聚。
反溶剂混合
对于结晶动力学的作用
一致性方面存在此显著差异的原因与反溶剂混入体系中的方式有关。 该视频（左侧）显示上述两个添加位置（中间和壁）计算流体动力学 (CFD) 跟踪实验。 当反溶剂添加到表面以上且接近壁上时，滴加液体混入本体溶液中会十分困难。 当反溶剂添加至接近叶轮时，会立即发生反溶剂融合。 对于此结晶系统，反溶剂混合的差异性以及容器中过饱和度的相关差异会引起结晶过程的成核与一致性之间产生巨大差异。
混合对晶体破碎的影响
剪切速率
除了传质效应，结晶器中的剪切速率会对晶体产生物理影响。 晶体破碎跟系统中的颗粒浓度和剪切速率相关。 随着规模和混合条件发生变化，颗粒浓度和剪切速率梯度可能会变得很重要，意味着伴随结晶工艺的放大，晶体或多或少会出现一些破碎情况。 在本示例（右）中，已显示使用 FBRM 技术（ParticleTrack 仪器）获得的三种不同的搅拌强度下持续结晶过程的弦长分布数据（E. Kougoulos, A.G. Jones 和 M.W.） 使用改进的连续冷却混合悬浮混合产品排除结晶器 (MSMPR) 估算有机精细化工的结晶动力学，《晶体生长期刊》，第 273 卷，第 3 至 4 期，2005 年 1 月 3 日，第 520 至 528 页。 随着搅拌和关联的剪切速率增加，弦长分布图会向左侧移动，同时细小的晶体数量会增加，表示出现了晶体破碎。 这种结果十分常见。 但是随着体积发生改变，这种行为极其难以预测，因为搅拌强度并非可放大参数。
用于工艺优化的颗粒粒径分析
本文讨论常用的颗粒粒度分析方法以及如何使用这些方法生产高质量颗粒。 示例包括利用离线颗粒粒度分析仪和在线颗粒表征工具优化结晶工艺。
监测、优化及控制技术
结晶单元操为控制和优化晶体尺寸和形状分布提供了独特的机会：
- 缩短过滤和干燥时间
- 避免了仓储、运输与保质期问题
- 以较低的成本确保一致和可重复的过程
应用
通过温度控制优化晶体粒度与形状
了解多晶型和工艺参数的影响
多晶型是制药和精细化工行业中许多结晶固体存在的一种现象。 科学家们特意结晶出一种理想的多晶型物，以改善分离性能，帮助克服下游过程的挑战，并提高生物利用度或避免出现冲突。 原位、实时识别多态和形态变换，可消除意外过程扰动、产品不合格和成本高昂的物料再处理问题。
优化晶体特性与过程性能
科研人员将高价值的化合物重结晶，从而以较高效率获得具有所需物性的晶体产品。 从选择正确的溶剂到获得干燥的晶体产品，设计理想的重结晶过程需要七个步骤。 本重结晶指南分步介绍了开发重结晶过程的流程。 其中解释了重结晶每个阶段所需的信息，并且阐述了控制关键过程参数的方法
结晶的组成部分
溶解度曲线通常用于说明溶解度、温度和溶剂类型之间的关系。 通过绘制温度和溶解度之间的曲线，科学家可创建开发所需结晶过程需要的框架。 一旦选择了适当的溶剂，溶解度曲线便成为研发高效结晶过程的主要工具。
通过在线测量颗粒粒径、形状与数量，改善结晶过程
基于探头的过程技术应用于跟踪全浓度下的颗粒粒径与形状变化，而无需稀释或提取。 通过实时跟踪颗粒和晶体的变化速率与变化程度，可优化结晶性能的工艺参数。
设计和优化晶种加入方案，以提高批次一致性
晶种加入是优化结晶行为的较重要工序之一。 在设计晶种加入策略时，必须考虑重要参数，如：晶种粒径、晶种加入量（质量）与晶种添加温度。 通常根据过程动力学以及所需较终颗粒物性对这些参数进行优化，这些参数在扩大生产与技术转移时必须保持一致。
添加溶剂如何控制晶体粒度与粒数
在反溶剂结晶过程中，溶剂添加速率、添加位置与混合会对容器或管道内的局部过饱和度产生影响。 科学家与工程师通过调整反溶剂添加方案与过饱和度更改晶体粒度与粒数。
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冷却曲线对过饱和度和结晶动力学产生重要影响。 工艺温度经过优化，与晶体表面相匹配，可实现优化生长而不是成核。 通过控制温度来调整过饱和度、晶体尺寸和形状的先进技术。
扩大搅拌、加料和结晶
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文档
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引文
Crystallization and precipitation citation list and publications
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