对于在结晶过程中加入晶种的研究与优化

在结晶工艺中加入晶种

控制晶体尺寸

加晶种是用于控制过饱和度的较直接方法之一。在加晶种的过程中，将少量晶体加入到过饱和溶液中，从而：

在所需的过饱和度开始结晶
提供足够大的表面面积，确保以受控方式消耗掉过饱和度

选择正确的晶种加入量（质量）和晶种粒径有助于生成具有指定尺寸的较终晶体产物。如果我们考虑这样一个理想结晶体系（即：只存在生长且晶体是球形），则可以建立一种简单的模型，使用这种模型，根据初始晶种粒径与加入量（右侧）即可预测较终晶体尺寸。考虑我们在结晶时引入 1% 的晶种的情况。在这种情况下，1% 只是晶种质量与较终预期的产物质量之比。由于晶种与较终产物的密度相同，因此可将质量比轻松转换为容积比。然后，下一个合乎逻辑的步骤是将容量比转换为直径比。

晶体尺寸与形状

树枝状晶体生长

此简单模型在展示晶种粒径和加入量如何影响较终晶体尺寸分布时十分有用，但这些假设通常不会出现在实际系统中。晶体很少是球形的，这意味着需要更复杂的模型来预测针状的尺寸。结晶过程很少（如果曾经有这种情况）完全由生长速率主导。为了研发加晶种的有效结晶，几乎总是会出现一定程度的成核和磨损情况。实时显微镜检查提供了一个独特的机会来更好地了解晶种事件，如本案例所示。在右图中，在使用实时显微镜进行有机结晶时，可直接观察加入晶种的过程。在向过饱和溶液 (a) 中加入晶种晶体后，晶种晶体上会明显出现表面成核现象 (b) 随着时间的推移，会出现树枝晶生长，其中一些小晶体“分支”会从晶种晶体中正向生长出来 (c) 30 分钟后存在双峰晶体尺寸和形状分布，表示较终晶体产物的过滤和干燥效果不佳 (d)。

选择晶种加入温度

对于结晶动力学的作用

在设计加入了晶种的结晶过程时，应考虑的另外一个关键变量是添加晶种时的过饱和度。在冷却结晶过程中，这有可能称为“晶种温度”，但它实际上是要考虑的过饱和度。以高过饱和度加入晶种可能会导致过度的二次成核，从而让晶种加入过程本身变得多余，除非目标是精细的晶体尺寸分布。如果想要晶体生长，则以较低过饱和度在靠近溶解度曲线时加入晶种会是一个明智的选择。此方法在右图中显示，其中使用 FBRM 比较在三种不同的晶种温度下的结晶过程。通过比较每个结晶过程中介于 0 µm 和 10 µm 之间的颗粒数，可以在不同晶种温度下比较相关的成核速率。较低晶种温度（较高过度饱和度）会导致成核程度较高，在过程结束时生成细小的晶体。

晶种分散

不断跟踪晶种粒径与数量

在加入晶种时要考虑的另外一个重要因素是，在配制和存储过程中，晶种晶体会粘在一起并形成聚集体。加晶种后需要保持等温以确保晶种晶体能够完全分散，且全部表面积可用于进行结晶。这种等温保持也可帮助晶种晶体生长，增加可用于生长的表面积。右图中显示了描述结晶过程的 FBRM 过程趋势，在该过程中完全分散晶种需要四个小时。此示例与上面提供的其他示例均表示，在关键过程变量的数量方面对晶种加入过程进行认真表征是确保一致性和产品质量的关键。