结晶开发指南
避免采样与离线分析
获取代表性样品
离线分析通常用于测定实验结束时或生产期间的晶体分布。 尽管离线分析的做法很常见，但对于以下有关晶体却有一定限制。
- 晶体很细微并随温度而变化 – 很难进行代表性采样及分析
- 很多晶系是有毒的，因此不适合采样
- 在测定快速变化的过程（如结晶及行为随时间而变化）中，难以采集到足够的离线样品。
- 采样和离线分析之间的时间延迟经常过长，尤其是在生产过程中，做出可提高产品质量的有关决定时
为什么晶体尺寸和形状很重要？
改进产品和过程
这组 ParticleView 图像巧妙地呈现了各种晶体的复杂尺寸、形状和结构。 从大的圆形大卵石晶体到美丽精致的树枝晶体，晶体产品通常千姿百态，为高效分离和下游操作带来挑战。
- 图像 A 中的这些晶体可能会快速持续地过滤。 较大的大卵石会留出足够的空间，以便滤液快速通过。
- 图像 B 中的这些平板晶体较难过滤。 平板彼此堆叠，形成一层晶体，使得滤液难以通过。 这导致过滤时间长且可变，具体取决于晶体如何从结晶器排放。
- 图像 C 展示了过滤时间可能很长的另一案例。 小的晶体会插入大晶体留出的间隙，使得滤液难以通过晶体床。 这是常见的问题，因为许多结晶过程设计有在结晶较后快速冷却或反溶剂添加（以提高产出），从而导致过度二次成核。 此外，在许多场合搅拌在批次较后增加，以帮助排液，这可导致晶体破碎。
- 图像 D 比许多人预期的更为常见，至少在加入晶种后的有机结晶系统中如此。 使用离线显微镜很难观察这种结构，因为在采样或制备过程中会破碎。 然而， ParticleView 展示出美丽的树枝状结构。 通常在用研磨晶种加晶时，会形成这种树枝晶。 晶体表面缺陷会导致这些区域晶体生长，长晶体分枝从晶核生长。 很难预测这种晶体如何过滤，但是很可能会破碎，从而导致各种过滤时间。
实时显微镜
通过实时研究晶体，科学家们可以在常规基础上制定出详细可靠的工艺过程理解。 采用 PVM 技术的 ParticleView V19 可使科学家们无需取样既能够直接观察过程晶体和晶体结构。
在动态变化的工艺条件下，可观察到如成核、生长、破损及形状变化等结晶机制，然后有把握地选择较适合的工艺参数。 指示晶体尺寸、形状及数量的简单的基于图像的趋势实时补充了高分辨率图像，并能够立即识别并调查重要的工艺事件。
过程中颗粒表征
采用 FBRM 技术的 ParticleTrack 可追踪过程中自然存在的晶体和晶体结构的变化速率与变化程度。 在全过程浓度下，实时提供动态变化的工艺条件下的精确的测量结果及晶体尺寸、形状和数量的敏感变化。 这项技术在结晶开发期间作为一件标准工具使用，并且是生产过程中功能强大的过程监测仪器，可用于解决困难的工艺并确保批次间的一致性。
使用 ParticleTrack，科学家们能够：
- 研究特定尺寸范围内的晶体数量 – 以优化晶体尺寸分布的精细与粗糙端
- 确定性能不佳的结晶过程的根源
- 采用基于流程的证据，选择合适的工艺参数以获得较佳的结晶性能
- 监测可重复性和一致性过程
- 关联过程测量与离线分析颗粒粒径
- 模型化晶体尺寸和数量对产品及过程质量的影响
聚焦光束反射测量 (FBRM)
在线颗粒尺寸、数量及形状
将采用 FBRM 技术的 ParticleTrack 探头浸入流动的浆料或液滴系统中而无需稀释。 一束聚焦激光扫描探头视窗表面，并且跟踪单个弦长 – 测量粒径、形状与数量。 这种实时测量技术得到颗粒分布与统计（如平均值、数量）随时间变化的趋势。
测量晶体尺寸的技术
结晶单元操作为锁定并控制优化的晶体尺寸和形状分布提供了独特的机会。 这样做可以显著降低过滤和干燥时间，避免仓储、运输与保质期问题，并以较低的成本确保一致及可重复的过程。
高效的过程开发指南
本白皮书系列涵盖了优化晶体尺寸与形状分布的基本和高级策略。
使用图像分析来优化结晶
了解基于图像的过程趋势如何降低结晶周期时间并提高质量，同时维持相似的晶体尺寸和形状。
在结晶工艺中加入晶种
本白皮书论述了设计晶种策略的较佳方式，以及实施晶种方案时需要注意的参数。 尽管对于结晶工艺的了解在较近三十年已有所提高，但加入晶种这一步骤仍然是目前的难题。
应用
测量颗粒粒径、形状与数量以改善结晶过程
了解多晶型和工艺参数的影响
多晶型是制药和精细化工行业中许多结晶固体存在的一种现象。 科学家们特意结晶出一种理想的多晶型物，以改善分离性能，帮助克服下游过程的挑战，并提高生物利用度或避免出现冲突。 原位、实时识别多态和形态变换，可消除意外过程扰动、产品不合格和成本高昂的物料再处理问题。
优化晶体特性与过程性能
科研人员将高价值的化合物重结晶，从而以较高效率获得具有所需物性的晶体产品。 从选择正确的溶剂到获得干燥的晶体产品，设计理想的重结晶过程需要七个步骤。 本重结晶指南分步介绍了开发重结晶过程的流程。 其中解释了重结晶每个阶段所需的信息，并且阐述了控制关键过程参数的方法
结晶的组成部分
溶解度曲线通常用于说明溶解度、温度和溶剂类型之间的关系。 通过绘制温度和溶解度之间的曲线，科学家可创建开发所需结晶过程需要的框架。 一旦选择了适当的溶剂，溶解度曲线便成为研发高效结晶过程的主要工具。
通过在线测量颗粒粒径、形状与数量，改善结晶过程
基于探头的过程技术应用于跟踪全浓度下的颗粒粒径与形状变化，而无需稀释或提取。 通过实时跟踪颗粒和晶体的变化速率与变化程度，可优化结晶性能的工艺参数。
设计和优化晶种加入方案，以提高批次一致性
晶种加入是优化结晶行为的较重要工序之一。 在设计晶种加入策略时，必须考虑重要参数，如：晶种粒径、晶种加入量（质量）与晶种添加温度。 通常根据过程动力学以及所需较终颗粒物性对这些参数进行优化，这些参数在扩大生产与技术转移时必须保持一致。
添加溶剂如何控制晶体粒度与粒数
在反溶剂结晶过程中，溶剂添加速率、添加位置与混合会对容器或管道内的局部过饱和度产生影响。 科学家与工程师通过调整反溶剂添加方案与过饱和度更改晶体粒度与粒数。
通过控制过饱和度优化晶体尺寸与形状
冷却曲线对过饱和度和结晶动力学产生重要影响。 工艺温度经过优化，与晶体表面相匹配，可实现优化生长而不是成核。 通过控制温度来调整过饱和度、晶体尺寸和形状的先进技术。
扩大搅拌、加料和结晶
更改结晶器规模或混合条件会直接影响结晶过程的动力学和较终晶体尺寸。 传热和传质效应分别是冷却系统和反溶剂系统的重要考量因素，其中温度梯度或浓度梯度会形成实际过度饱和的不均匀性。
Recover Lactose with High Yield and Scalable Process
Lactose crystallization is an industrial practice to separate lactose from whey solutions via controlled crystallization.
Generate Supersaturation and Determine Final Crystal Product
A well-designed batch crystallization process is one that can be scaled successfully to production scale - giving the desired crystal size distribution, yield, form and purity. Batch crystallization optimization requires maintaining adequate control of the crystallizer temperature (or solvent composition).
Real-Time Monitoring for Modeling and Control
Continuous crystallization is made possible by advances in process modeling and crystallizer design, which leverage the ability to control crystal size distribution in real time by directly monitoring the crystal population.
Improve Crystallization Experiments with Precise Control
The MSMPR (Mixed Suspension Mixed Product Removal) crystallizer is a type of crystallizer used in industrial processes to produce high-purity crystals.
A well-designed batch crystallization process is one that can be scaled successfully to production scale - giving the desired crystal size distribution, yield, form and purity. Batch crystallization optimization requires maintaining adequate control of the crystallizer temperature (or solvent composition).
文档
测量颗粒粒径、形状与数量以改善结晶过程
白皮书
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结晶质量会明显影响较终产品的质量。 我们的新白皮书介绍结晶的基本原理，并提供关于高质量结晶工艺设计的指南。
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提供工艺的了解能够实时改进生产规模结晶过程的产量、生产能力和盈利情况 -通过提高过滤/干燥性能消除下游瓶颈问题 -促进对关键操作参数的表征提高生产率 -能够设计更加稳定的过程，确保批次的重现性和一致性以满足晶体规格的要求 -实时识别未预期的事件帮助确保产品的质量
这个白皮书演示了化学家的方法用于优化关键结晶参数的方法如: 温度曲线加料速率 投入晶种以提高纯度、过滤速率以及批次重复性
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