Cristalização e Precipitação

Cristalização é o processo em que átomos ou moléculas se organizam em uma estrutura de cristais rígida e bem definida para minimizar seu estado energético. A menor parte da estrutura de um cristal é chamada de célula unitária, que pode aceitar átomos ou moléculas para evoluir em um cristal macroscópico. Durante a cristalização, átomos e células unitárias se unem em ângulos bem definidos para criar uma forma de cristal característica com bordas e faces lisas.

A cristalização pode ocorrer na natureza, mas ela também conta com uma ampla aplicação industrial como uma etapa de separação e purificação nas indústrias farmacêutica, química e alimentícia.

A cristalização faz parte de cada aspecto de nossas vidas, que envolve desde os alimentos ingeridos e os medicamentos tomados aos combustíveis utilizados para gerar energia para as nossas comunidades.

• A maioria dos produtos agroquímicos e farmacêuticos passam por várias etapas de cristalização durante seu desenvolvimento e produção.
• Na indústria alimentar, ingredientes como a lactose e a lisina são fornecidos como cristais para o consumo de humanos e animais.
• Uma grande preocupação de segurança da indústria petroquímica é a cristalização indesejada de hidratos de gás em tubulações no fundo do mar.

É por isso que cientistas e engenheiros de diversas indústrias no mundo todo precisam entender, otimizar e controlar processos de cristalização diariamente. A cristalização efetiva e eficiente garante uma produção segura e de alta qualidade.

Qualidade do Produto. A cristalização é importante na qualidade do produto porque ela influencia o tamanho da partícula, a pureza e a produtividade. Por exemplo, na indústria farmacêutica, a cristalização dos princípios ativos farmacêuticos (API) precisa ser rigorosamente controlada para atender as especificações desejadas do produto.

Qualidade do Processo. A cristalização também influencia na qualidade do processo, como na secagem, fluidez e escalabilidade. Por exemplo, uma distribuição de tamanho grande de partículas do processo de cristalização da API pode causar uma filtragem lenta e uma secagem ineficiente, criando um grande obstáculo para todo o processo de fabricação.

Embora os cristais tenham muitos atributos importantes, a distribuição do tamanho dos cristais provavelmente causa o maior impacto sobre a qualidade e eficácia do produto final (e do processo necessário para fornecê-lo). O tamanho e o formato dos cristais influenciam diretamente as principais etapas de pré-produção do cristalizador, sendo que o desempenho da filtragem e da secagem são particularmente suscetíveis a alterações nestes importantes atributos. Da mesma forma, o tamanho final dos cristais também pode influenciar diretamente a qualidade do produto final. Em um complexo de processos farmacêuticos, a biodisponibilidade e a eficácia estão frequentemente relacionadas ao tamanho das partículas; as partículas menores são geralmente preferenciais pelas suas características de maior solubilidade e dissolução.

A distribuição do tamanho do cristal pode ser otimizada e controlada escolhendo cuidadosamente as condições e parâmetros do processo de cristalização corretos. Entender como os parâmetros do processo influenciam transformações fundamentais, como a nucleação, o crescimento e a ruptura, permite que os cientistas desenvolvam e fabriquem cristais que terão os atributos desejados e propiciarão eficiência ao mercado.

Mesmo que o método escolhido para cristalizar o produto possa variar dependendo de vários fatores, há seis etapas comuns para ocorrer a cristalização. Os cientistas usam curvas de solubilidade para criar uma estrutura para desenvolver o processo de cristalização desejado. As curvas de solubilidade comparam temperatura x solubilidade para determinar os fatores para o processo de cristalização. Um fator é a escolha de solvente apropriado para usar na Etapa 1 do processo de cristalização.

Um solvente apropriado é importante porque a cristalização normalmente é alcançada pela redução da solubilidade do produto em uma solução inicial saturada. Ao escolher um solvente, algumas considerações incluem:

• Solubilidade: Quanto de solução pode ser dissolvido?
• Impacto de segurança e ambiental: O solvente possui um manuseio prático?
• Custos de descarte: Como o solvente é descartado?

Além do solvente, a temperatura também é um fator importante para determinar se a cristalização ocorrerá. Há uma temperatura certa em que a quantidade máxima do produto pode ser dissolvida em um solvente. Quando essa temperatura é alcançada, a solução é saturada e impurezas insolúveis podem ser filtradas da solução quente.

A cristalização geralmente ocorre ao reduzir a solubilidade de um soluto em uma solução com apenas um ou uma combinação desses quatro métodos. Quando a solubilidade é reduzida, a solução se tornará supersaturada. Supersaturação é a força motriz do crescimento e da nucleação de cristais. Essa é uma etapa vital na cristalização porque ela determina os fatores do produto de cristal como distribuição do tamanho e fase. A escolha do método de cristalização depende do equipamento disponível para cristalização, dos objetivos do processo de cristalização e da solubilidade e estabilidade do soluto no solvente escolhido.

• Cristalização por resfriamento: Quando dissolvido em alta temperatura, uma grande quantidade de soluto pode iniciar a cristalização quando a solução passa pelo resfriamento controlado.
• Adicional antissolvente: Quando o antissolvente é acrescentado de uma forma controlada à solução, ele reduz a solubilidade da solução e aumenta a supersaturação que é necessária para a cristalização.
• Evaporação: Quando a solubilidade não é uma função da temperatura ou uma composição do solvente, a cristalização evaporativa é necessária. A solução altamente solúvel é aquecida ao ponto de ebulição e o solvente é removido através da evaporação. Isso gera a cristalização. As propriedades finais do produto são determinadas com base na taxa de evaporação.
• Reativo (precipitação): Quando o produto é obtido através de uma reação química como a neutralização de ácido/base, a cristalização pode ocorrer através da reação ou precipitação.

Com a solubilidade reduzida, um ponto é atingido onde os cristais sofrerão nucleação e crescerão. O ponto onde a nucleação cristal acontece é chamado de limite metaestável. Supersaturação é a diferença entre a concentração real e a concentração da solubilidade em uma determinada temperatura. Quando o produto é cristalizado, a forma e as impurezas dos cristais de produto altamente puros permanecem na solução. Os parâmetros do processo, como a incorporação de uma estratégia de semeadura, podem ser usados para controlar a supersaturação, melhorar a consistência do lote e otimizar o produto formado.

Baseado em solubilidade, um ou mais métodos de cristalização (cristalização por resfriamento, antissolvente, evaporativa ou reativa) são executados para atingir uma alta produtividade do produto. Para projetar processos de cristalização eficientes, é necessário um controle do nível de supersaturação e um entendimento de qual mecanismo de partícula o cristal passa.

Para a maioria dos processos de cristalização, as partículas sólidas e purificadas são o produto desejado. Os cristais precisam ser separados do licor original pela filtragem. Para obter o produto, os requisitos básicos para um processo eficiente de filtragem são:

• Suspensão de cristal para filtragem
• Dispositivo de vácuo ou pressão usado como força impulsora
• Equipamento de filtragem como filtro de papel, placa porosa e frasco limpo

Finalmente, o produto de cristal purificado é seco através do método à vácuo ou atmosférico. O método usado vai depender de fatores como o tipo de solvente e a estabilidade térmica e mecânica da API.

O tamanho e a contagem de partículas, bem como a composição química, são importantes para caracterizar de forma eficaz o desenvolvimento, a transferência e a operação bem-sucedidos de processos em numerosos setores.

Analisadores tradicionais off-line de tamanho de partículas são usados no laboratório de controle de qualidade para medir as propriedades das partículas com precisão; no entanto, é preciso ter cuidado para preparar a amostra e permitir uma medição consistente. O retardo e o potencial das mudanças de partículas entre a amostragem e a análise tornam a abordagem tradicional da análise do tamanho de partículas um desafio para a otimização e melhoria do processo.

Instrumentos de medição em processo oferecem uma oportunidade de monitorar em tempo real como o tamanho, a contagem e a composição de partículas mudam diretamente no processo. Ao compreender como as partículas se comportam do início ao fim de um processo e ao comparar as alterações de partículas com os parâmetros do processo, os cientistas podem compreender profundamente os sistemas de partículas. Isso permite a criação de partículas adequadas ao propósito e a monitoração de processos a serem otimizados usando métodos baseados em evidências e para a resolução de problemas a ser executada durante a produção.

A medição de partículas no processo complementa a análise tradicional do tamanho de partículas, fornecendo informações adicionais sobre como as partículas realmente se comportam naturalmente no processo. Se um laboratório de controle de qualidade reportar um desvio da especificação no processo, a medição de partículas pode ser usada para realizar uma análise de causa raiz. Da mesma forma, a medição de partículas no processo pode prever quando um processo vai sair da especificação e pode ajudar a identificar quando uma amostra deve ser retirada de um processo para análise off-line e verificação de qualidade. Combinando a medição de partículas no processo para entender, otimizar e solucionar problemas de processos com a análise tradicional do tamanho de partículas para cientistas de controle de qualidade, é possível desenvolver processos de partículas com maior qualidade, em menos tempo e a um custo total menor.

Neste exemplo, a taxa de resfriamento no final do lote induz à nucleação secundária resultando na formação de partículas muito finas — usando analisadores de tamanho de partículas. O aumento na taxa de resfriamento gera uma supersaturação mais rápida, que é consumida pela nucleação em vez do crescimento. O controle cuidadoso da taxa de resfriamento é essencial para garantir que a especificação da distribuição do tamanho de cristal desejado pode ser alcançada.

A distribuição do tamanho dos cristais de gelo tem uma função crucial no sabor e na consistência de sorvetes com cristais inferiores a 50 μm, sendo melhores do que cristais superiores a 100 μm. Quanto aos produtos agroquímicos, é fundamental garantir que as partículas sejam pequenas o suficiente para serem pulverizadas sem bloquear os bocais, embora grandes o suficiente para não serem levadas para áreas nas proximidades.

Mesmo sendo um desafio constante controlar a distribuição do tamanho do cristal em todas as escalas, há uma oportunidade para entender os processos de cristalização para fornecer uma distribuição otimizada de tamanho, produtividade e forma que vai garantir um processo econômico com a maior qualidade possível.

Ao sobrepor condições de processo na análise in-situ de partículas, os cientistas conseguem entender com facilidade como os parâmetros do processo afetam a concentração, o tamanho e a forma para tomar melhores decisões, eliminar os riscos do processo e resolver problemas com mais rapidez.

Os parâmetros do processo, como temperatura, agitação e taxa de dosagem, têm um impacto direto na qualidade do produto e do processo dos sistemas de partículas. EasyMax, OptiMax, RC1 e RX-10 asseguram um controle preciso e o registro de condições do processo para uma engenharia de partículas real.

• Todos os dados do processo serão registrados se você programar previamente as etapas de recebimento, como temperatura ou variações de dosagem, ou fizer ajustes durante o processo
• As informações de ferramentas de tecnologia analítica de processos (TAP), como ReactIR, ReactRaman, EasyViewer e/ou ParticleTrack, podem ser sobrepostas por tendências de parâmetros de processos para um entendimento rápido e fácil dos mecanismos de partículas
• A execução precisa permite que químicos e engenheiros realizem processos sem assistência com segurança

O tamanho, a forma e a concentração de partículas são informações essenciais em cada estágio ou escala durante um processo de cristalização e, consequentemente, compõem os atributos essenciais de qualidade (CQA). Os analisadores de tamanho de partículas visualizam e quantificam com rapidez as partículas e os mecanismos essenciais de partículas para o desenvolvimento bem-sucedido do processo de cristalização.

• As propriedades e os mecanismos das partículas sempre são registrados para revisão e análise, mesmo que os cientistas não possam estar no laboratório.
• A interoperabilidade entre reatores automatizados, ParticleTrack e EasyViewer permite que os cientistas configurem os loops de controle de feedback para resfriamento controlado de contagem ou tamanho de partículas, ou taxas de dosagem de antissolvente para minimizar o enchimento indesejado de partículas, como partículas finas em excesso.
• O "Assistente Iniciar Experimento" intuitivo facilita a coleta rápida de dados de partículas de alta qualidade pelos cientistas.

A concentração da solução, a supersaturação e a formação de cristais (polimorfos) geralmente estão ligadas e determinam em grande parte o sucesso do desenvolvimento do processo de cristalização.

ReactIR e ReactRaman analisam sistematicamente a solução e a composição de partículas para atingir sempre o ponto final do processo desejado.

• A composição da solução e a configuração da célula da unidade da partícula são sistematicamente analisadas, registradas e visualizadas em tempo real.
• A combinação de ferramentas TAP espectroscópicas, como ReactIR e ReactRaman, com Reatores Automatizados permite que os cientistas transformem a supersaturação em um parâmetro de controle. Os processos de cristalização são executados a níveis de supersaturação constantes para atingir uma distribuição mais uniforme do tamanho das partículas.
• A Análise One Click Integrada encontra e exibe automaticamente informações químicas e estruturais importantes e fáceis de entender para uma tomada de decisão rápida e baseada em evidências.

O controle sobre as cristalizações é essencial para alcançar os atributos de qualidade essenciais, e há um número significativo de fatores de interação que influenciam na cristalinidade, tamanho do cristal, distribuição de tamanho de partículas, polimorfismo e muito mais. A modelagem Dynochem ajuda a desvendar a ciência por trás das cristalizações e permite o desenvolvimento de um espaço de design compreensível e prático para processos de cristalização. Dynochem usa dados de medições analíticas in-situ para modelar perfis de solubilidade/supersaturação como um fator de variáveis essenciais, incluindo temperatura, carga de sementes e taxa de resfriamento. As variáveis associadas aos métodos usados para induzir a cristalização, incluindo destilação e adição de antissolvente, são rapidamente modeladas para determinar, por exemplo, o efeito dos perfis de resfriamento na compensação entre pureza e produtividade do produto. Quando se trata de aumentar a escala das cristalizações (ou diminuir para fins de solução de problemas), o Dynochem é usado para entender e otimizar variáveis físico-químicas, incluindo mistura, velocidade de agitação e transferência de calor e seus efeitos na cristalização. A modelagem Dynochem identifica rapidamente as condições do processo apropriadas para garantir que as cristalizações sejam bem controladas e reproduzíveis em todas as escalas.    

Descubra uma seleção de publicações sobre cristalização abaixo:

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