Кристаллизация и осаждение

Кристаллизация затрагивает каждый аспект нашей жизни, от продуктов, которые мы едим, и лекарств, которые мы принимаем, до топлива, которое мы используем для питания наших сообществ.

• Большинство агрохимических и фармацевтических продуктов в процессе разработки и производства проходят множество стадий кристаллизации.
• В пищевой промышленности такие ингредиенты, как лактоза и лизин, доставляются в виде кристаллов людям и животным для употребления в пищу.
• Серьезной проблемой безопасности для нефтехимической промышленности является нежелательная кристаллизация газовых гидратов в глубоководных трубопроводах.

Вот почему ученые и инженеры во многих отраслях промышленности по всему миру должны каждый день понимать, оптимизировать и контролировать процессы кристаллизации. Эффективная и результативная кристаллизация обеспечивает высокое качество и безопасность производства.

Качество продукции. Кристаллизация важна для качества продукции, поскольку она влияет на размер частиц, чистоту и выход продукта. Например, в фармацевтической промышленности кристаллизация активного фармацевтического ингредиента (АФИ) должна строго контролироваться, чтобы соответствовать желаемым спецификациям продукта.

Качество процесса. Кристаллизация также влияет на качество процесса, такое как сушка, текучесть и масштабируемость. Например, широкое распределение частиц по размерам в процессе кристаллизации API может привести к медленной фильтрации и неэффективной сушке, что создаст узкое место во всем производственном процессе.

Несмотря на то, что кристаллы обладают многими важными свойствами, распределение кристаллов по размерам, вероятно, оказывает наибольшее влияние на качество и эффективность конечного продукта (а также на процесс, необходимый для его доставки). Размер и форма кристаллов напрямую влияют на ключевые этапы после кристаллизатора, при этом производительность фильтрации и сушки особенно подвержена изменениям этих важных характеристик. Точно так же конечный размер кристалла также может напрямую влиять на качество конечного продукта. В фармацевтическом соединении биодоступность и эффективность часто связаны с размером частиц, при этом более мелкие частицы часто желательны из-за их улучшенной растворимости и характеристик растворения.

Распределение кристаллов по размерам можно оптимизировать и контролировать, тщательно выбирая правильные условия кристаллизации и параметры процесса. Понимание того, как параметры процесса влияют на ключевые преобразования, такие как зародышеобразование, рост и разрушение, позволяет ученым разрабатывать и производить кристаллы, которые будут обладать желаемыми свойствами и будут эффективны для вывода на рынок.

Хотя метод, выбранный для кристаллизации продукта, может варьироваться в зависимости от нескольких факторов, существует шесть общих этапов кристаллизации. Ученые используют кривые растворимости, чтобы создать основу для разработки желаемого процесса кристаллизации. Кривые растворимости отображают зависимость температуры от растворимости для определения факторов, влияющих на процесс кристаллизации. Одним из факторов является выбор подходящего растворителя для использования на Стадии 1 процесса кристаллизации.

Подходящий растворитель важен, потому что кристаллизация, как правило, достигается за счет снижения растворимости продукта в насыщенном исходном растворе. При выборе растворителя необходимо учитывать следующие моменты:

• Растворимость: сколько растворенного вещества можно растворить?
• Безопасность и воздействие на окружающую среду: насколько практично работать с растворителем?
• Плата за утилизацию: Как утилизируется растворитель?

Помимо растворителя, температура также является важным фактором, определяющим, произойдет ли кристаллизация. Существует определенная температура, при которой максимальное количество продукта может быть растворено в растворителе. При достижении этой температуры раствор насыщается, и из горячего раствора могут быть отфильтрованы нерастворимые примеси.

Кристаллизация обычно происходит путем уменьшения растворимости растворенного вещества в растворе одним или комбинацией этих четырех методов. При снижении растворимости раствор станет пересыщенным. Пересыщение является движущей силой зарождения и роста кристаллов. Это жизненно важный этап кристаллизации, поскольку он определяет такие факторы кристаллического продукта, как распределение по размерам и фаза. Выбор метода кристаллизации зависит от оборудования, доступного для кристаллизации, целей процесса кристаллизации, а также растворимости и стабильности растворенного вещества в выбранном растворителе.

• Кристаллизация при охлаждении: При растворении при высокой температуре большое количество растворенного вещества может инициировать кристаллизацию, когда раствор подвергается контролируемому охлаждению.
• Добавление антирастворителя: Когда антирастворитель добавляется в раствор контролируемым образом, он снижает растворимость раствора и увеличивает пересыщение, необходимое для кристаллизации.
• Испарение: Когда растворимость не зависит ни от температуры, ни от состава растворителя, требуется испарительная кристаллизация. Хорошо растворимый раствор нагревают до температуры кипения, а растворитель удаляют путем выпаривания. Это приводит к кристаллизации. Свойства конечного продукта определяются исходя из скорости испарения.
• Реактивный (осаждение): Когда продукт получен в результате химической реакции, такой как нейтрализация кислоты/основания, кристаллизация может происходить путем реакции или осаждения.

По мере уменьшения растворимости достигается точка, в которой кристаллы зарождаются, а затем растут. Точка, в которой происходит зарождение кристаллов, называется метастабильным пределом. Пересыщение — это разница между фактической концентрацией и концентрацией растворимости при данной температуре. При кристаллизации продукта образуются кристаллы продукта высокой чистоты, а примеси остаются в растворе. Параметры процесса, такие как включение стратегии посева, могут использоваться для контроля пересыщения, улучшения консистенции партии и оптимизации формируемого продукта.

В зависимости от растворимости для достижения высокого выхода продукта используется один или несколько методов кристаллизации (охлаждение, антирастворитель, испарительная или реактивная кристаллизация). Для того, чтобы спроектировать эффективные процессы кристаллизации, необходим контроль над степенью пересыщения и понимание того, через что проходят кристаллы с механизмом частиц.

Для большинства процессов кристаллизации твердые, очищенные частицы являются желаемым продуктом. Кристаллы необходимо отделить от маточного раствора путем фильтрации. Для получения продукта требования к эффективному процессу фильтрации следующие:

• Кристаллическая суспензия для фильтрации
• Вакуумная ловушка или давление, используемое в качестве движущей силы
• Фильтрационное оборудование, такое как фильтровальная бумага, пористая пластина и чистая колба

Наконец, очищенный кристаллический продукт высушивается атмосферным или вакуумным методом. Используемый метод будет зависеть от таких факторов, как тип растворителя, а также термическая и механическая стабильность API.

Размер и количество частиц, а также химический состав важны для эффективной характеристики для успешной разработки, передачи и эксплуатации процессов во многих отраслях промышленности.

Традиционные автономные анализаторы размера частиц используются в лаборатории контроля качества для точного измерения свойств частиц; Тем не менее, необходимо позаботиться о подготовке образца, чтобы обеспечить последовательное измерение. Временная задержка и возможность изменения частиц между отбором проб и анализом делают традиционный подход к анализу размера частиц сложным для оптимизации и улучшения процесса.

Измерительные приборы в процессе производства дают возможность отслеживать, как изменяется размер, количество и состав частиц непосредственно в процессе в режиме реального времени. Понимая, как ведут себя частицы от начала до конца процесса, и сравнивая изменения частиц с параметрами процесса, ученые могут развить глубокое понимание систем частиц. Это позволяет создавать частицы, соответствующие целевому назначению, и отслеживать процессы, которые можно оптимизировать с помощью научно обоснованных методов, а также выполнять поиск и устранение неисправностей во время производства.

Измерение частиц в процессе производства дополняет традиционный анализ размера частиц, предоставляя дополнительную информацию о том, как частицы на самом деле ведут себя естественным образом в процессе. Если лаборатория контроля качества сообщает об отклонении от спецификации, измерение частиц в процессе производства может быть использовано для проведения анализа первопричин. Аналогичным образом, измерение частиц в процессе может предсказать, когда процесс выйдет за рамки спецификации, и может помочь определить, когда следует взять пробу из технологического процесса для автономного анализа и проверки качества. Сочетая измерение частиц в процессе производства для понимания, оптимизации и устранения неполадок процессов с традиционным анализом размера частиц для контроля качества, ученые могут разрабатывать процессы с частицами с более высоким качеством за меньшее время при меньших общих затратах.

В этом примере скорость охлаждения в конце партии индуцирует вторичное зародышеобразование, что приводит к образованию множества мелких частиц с помощью анализаторов размера частиц. Увеличение скорости охлаждения быстрее порождает пересыщение , которое расходуется на зародышеобразование, а не на рост. Тщательный контроль скорости охлаждения имеет решающее значение для достижения желаемого распределения кристаллов по размерам.

Распределение кристаллов льда по размерам играет жизненно важную роль во вкусе и консистенции мороженого, при этом кристаллы размером менее 50 мкм лучше, чем кристаллы размером более 100 мкм. Для агрохимикатов жизненно важно, чтобы частицы были достаточно маленькими, чтобы их можно было распылять без блокировки форсунок, и в то же время достаточно большими, чтобы не дрейфовать на соседние поля.

Несмотря на то, что часто бывает сложно контролировать распределение кристаллов по размерам в разных масштабах, существует возможность понять процессы кристаллизации, чтобы обеспечить оптимизированное распределение по размерам, выходу и форме, которое обеспечит экономически эффективный процесс с максимально возможным качеством.

Накладывая условия технологического процесса на анализ частиц in situ, ученые могут легко понять, как параметры процесса влияют на концентрацию, размер, форму и структуру, чтобы принимать более обоснованные решения, устранять технологические риски и быстрее решать проблемы.

Параметры процесса, такие как температура, перемешивание и скорость дозирования, оказывают непосредственное влияние на качество продукта и процесса систем частиц.ИзиМакс, OptiMax, RC1 и RX-10 обеспечивают точный контроль и регистрацию условий технологического процесса для истинной инженерии частиц.

• Все данные процесса записываются независимо от того, программируете ли вы предварительно этапы рецепта, такие как температура или шкала дозирования, или вносите коррективы во время процесса
• Информация, полученная с помощью инструментов процессно-аналитической технологии (PAT), таких как ReactIR,ReactRaman, EasyViewer и/или ParticleTrack, может быть наложена на тренды параметров процесса для быстрого и простого понимания механизмов частиц
• Точное выполнение позволяет химикам и инженерам уверенно управлять автоматическими процессами

Размер, форма и концентрация частиц являются критически важными фрагментами информации на каждом этапе или в каждом масштабе процесса кристаллизации и, следовательно, составляют критические атрибуты качества (CQA). Анализаторы размера частиц быстро визуализируют и количественно оценивают частицы и механизмы критических частиц для успешной разработки процесса кристаллизации.

• Свойства частиц и механизмы частиц записываются для просмотра и анализа в любое время, даже если ученые не могут находиться в лаборатории.
• Функциональная совместимость между автоматизированными реакторами и ParticleTrack и EasyViewer позволяет ученым настраивать контуры управления с обратной связью для контролируемого охлаждения размером или количеством частиц или устанавливать скорость дозирования антирастворителей, чтобы свести к минимуму нежелательные популяции частиц, такие как чрезмерная мелкая фракция.
• Интуитивно понятный «Мастер запуска эксперимента» позволяет любому ученому быстро собрать высококачественные данные о частицах.

Концентрация раствора, пересыщение и форма кристаллов (полиморф) часто связаны между собой и во многом определяют успешность развития процесса кристаллизации.

ReactIR и ReactRaman систематически анализируют состав раствора и частиц для достижения желаемой конечной точки процесса.

• Состав раствора и конфигурация элементарных ячеек частиц систематически анализируются, регистрируются и визуализируются в режиме реального времени.
• Комбинация спектроскопических инструментов PAT, таких как ReactIR и ReactRaman, с автоматизированными реакторами позволяет ученым сделать пересыщение контрольным параметром; Процессы кристаллизации протекают при постоянных уровнях пересыщения для достижения более равномерного распределения частиц по размерам.
• Встроенная аналитика в один клик автоматически находит и отображает значимую и простую для понимания информацию о химических и структурных веществах для быстрого принятия решений, основанных на фактических данных.

Контроль над кристаллизацией имеет решающее значение для достижения важных качественных характеристик, и существует значительное количество взаимодействующих факторов, которые влияют на кристалличность, размер кристаллов, распределение частиц по размерам, полиморфизм и многое другое. Моделирование Dynochem помогает разобраться в науке, лежащей в основе кристаллизации, и позволяет разработать понятное и практичное пространство для проектирования процессов кристаллизации. Dynochem использует данные аналитических измерений in situ для моделирования профилей растворимости/пересыщения в качестве фактора ключевых переменных, включая температуру, загрузку семян и скорость охлаждения. Переменные, связанные с методами, используемыми для индуцирования кристаллизации, включая дистилляцию и добавление антирастворителей, быстро моделируются для определения, например, влияния профилей охлаждения на компромисс между чистотой продукта и выходом продукта. Когда дело доходит до увеличения масштаба кристаллизации (или уменьшения масштаба в целях устранения неполадок), Dynochem используется для понимания и оптимизации физико-химических переменных, включая смешивание, скорость перемешивания и теплопередачу, а также их влияние на кристаллизацию. Моделирование Dynochem позволяет быстро определить подходящие условия процесса, чтобы гарантировать, что кристаллизация хорошо контролируется и воспроизводима в разных масштабах.