Введение затравки для кристаллизации: исследования и оптимизация

• Введение в кристаллизацию и осаждение
  
• Основы: растворимость и ширина метастабильной зоны
• Как определить размеры кристаллов
• Использование противорастворителя при кристаллизации

Затравливание — это один из самых простых методов контроля пересыщения. Он заключается в том, что в пересыщенный раствор добавляется небольшое количество кристаллов с целью:

• запустить процесс кристаллизации на нужном уровне пересыщения;
• обеспечить достаточную площадь частиц для контролируемого расходования пересыщенного раствора.

Точно подобранные количество (масса) и размер частиц затравки помогают получить кристаллы с требуемыми параметрами. Для теоретической системы кристаллизации, где единственным процессом является рост и кристаллы имеют сферическую форму, можно разработать простую модель, позволяющую легко рассчитать окончательные размеры кристаллов на основе исходных размеров и количества затравки. Допустим, доля затравки составляет 1 %.  В этом случае 1 % — это масса затравки по отношению к ожидаемой массе продукта.  Поскольку плотность затравки равна плотности конечного продукта, массовая доля соответствует объемной.  Следующий этап — преобразование объемного соотношения в соотношение диаметров.

Наша простая модель призвана проиллюстрировать зависимость распределения кристаллов по размерам от размеров и количества частиц затравки. В реальных системах применимы не все из описанных правил. Кристаллы редко имеют сферическую форму, а это означает, что для расчета размеров кристаллов необходимы более сложные формулы.  Процессы кристаллизации очень редко сводятся только к росту.  Всегда в большей или меньшей степени присутствуют такие явления, как образование зародышей и истирание частиц.  Приведенный пример показывает, что микроскопия в режиме реального времени предоставляет уникальную возможность расширить наши представления о процессе затравливания.  На фото справа — непосредственное наблюдение процесса затравливания в ходе кристаллизации органического вещества с использованием микроскопии в режиме реального времени.  После добавления затравочных кристаллов в пересыщенный раствор (a) становится заметным поверхностное зародышеобразование на затравочных кристаллах (b).  С течением времени происходит дендритный рост, когда из затравочных кристаллов под прямым углом вырастают небольшие иглы (c).  Через 30 минут видно бимодальное распределение по размерам и форме, что говорит о возможных затруднениях с фильтрацией и сушкой конечного продукта (d).

Наглядное представление о процессе обеспечивает визуализация механизмов затравливания в ходе кристаллизации. 

Уровень пересыщения, при котором добавляется затравка, — другая важная переменная, которую нужно учитывать при разработке процесса кристаллизации с затравкой.  В случае охладительной кристаллизации этот параметр иногда не совсем точно называют температурой затравки. Затравка при высоком уровне пересыщения может привести к интенсивному вторичному зародышеобразованию, из-за чего сам процесс затравки может оказаться избыточным, если только целью не является точное распределение кристаллов по размерам. Если нужен рост кристаллов, то целесообразно сместить затравку ближе к кривой растворимости, где уровень пересыщения ниже. Это правило иллюстрируется на графике справа, где сравниваются три процесса кристаллизации с помощью прибора ParticleTrack с технологией FBRM при трех различных температурах затравки. Сравнение количества мелких частиц размером от 0 до 10 мкм в каждом из процессов позволяет сравнить относительную скорость зародышеобразования при различной температуре затравки. Наименьшей температуре затравки (наивысшему уровню пересыщения) соответствуют максимальная скорость зародышеобразования и тонкие кристаллы в конце процесса. 

Еще один важный фактор, который необходимо учитывать, — это возможное слипание затравочных кристаллов во время подготовки и хранения, в результате чего образуются агрегаты. Нередко после затравки требуется изотермическая выдержка, чтобы обеспечить равномерное распределение затравочных кристаллов и наличие требуемой площади для процесса кристаллизации. Такая выдержка может также способствовать росту затравочных кристаллов, что увеличивает площадь поверхности, доступной для роста. На графике справа показан ход процесса кристаллизации (по данным прибора ParticleTrack), где для полного диспергирования затравки требуется четыре часа. Этот пример, а также прочие приведенные выше примеры показывают, как важно точно определить критические переменные процесса затравки — от этого зависят стабильность и качество продукта.

За последние годы процессы кристаллизации были усовершенствованы, но введение затравки по-прежнему сопровождается сложностями. В данном документе описываются принципы разработки оптимальной стратегии по введению затравки и перечисляются параметры, влияющие на конечный результат.  

Применяя типовые операции в ходе кристаллизации, можно добиться оптимального распределения кристаллов по размеру и форме. В результате:

• резко сокращается длительность фильтрации и сушки;
• разрешаются проблемы, связанные с хранением и транспортировкой продукта;
• обеспечивается воспроизводимость процессов кристаллизации и снижаются издержки.