Образование новой жидкой фазы при кристаллизации

Образование новой жидкой фазы при кристаллизации возможно, когда вследствие пересыщения первоначально растворенное вещество выделяется из раствора с возникновением вторичной жидкой фазы (эмульсии, изображение 1a) вместо твердой кристаллической фазы (суспензии, изображение 1c). Образование новой жидкой фазы происходит, когда встраивание молекул растворенного вещества в кристаллическую решетку кинетически затруднено или задерживается, а также если система сильно пересыщена.

Молекулы растворенных веществ в каплях новой жидкой фазы, богатой продуктом, могут располагаться беспорядочно и обладать намного более высокой подвижностью, чем в жесткой кристаллической решетке. При этом капли новой фазы часто становятся хорошим растворителем для нежелательных побочных продуктов. Капли новой фазы обычно нестабильны и могут со временем переходить в аморфное состояние (изображение 1b) или самопроизвольно кристаллизоваться.

Образование новой жидкой фазы трудно наблюдать, поэтому во время разработки и проведения процессов кристаллизации зачастую возникают проблемы.

Образование новой жидкой фазы приводит к ряду нежелательных последствий. Во многих случаях качество конечного продукта зависит от исходной точки на фазовой диаграмме и непредсказуемых изменений, происходящих в дисперсной системе.

• Контролировать такие изменения сложно: в некоторых системах сначала образуются мелкие капли, которые потом объединяются и укрупняются (изображение 2а), а в других сначала образуются крупные капли, которые могут потом диспергироваться (изображение 2b). В любом случае гранулометрический состав эмульсии напрямую зависит от режима перемешивания и гидродинамических характеристик кристаллизатора. По этим причинам изменения в геометрии сосуда и интенсивности перемешивания приводят в ходе масштабирования процесса к несоответствию конечного продукта техническим условиям.
• Превращение капель новой жидкой фазы в твердые частицы часто происходит самопроизвольно, в результате чего не достигается желаемая степень очистки от примесей во время зародышеобразования и медленного роста частиц. Самопроизвольное затвердевание и агломерация (изображение 2c) могут привести к высокому содержанию примесей в конечном кристаллическом продукте.
• Образование новой эмульсионной фазы может привести к получению липкого, аморфного, гелеобразного или смолистого конечного продукта, который трудно поддается выделению и переработке. Возможны потери целевого продукта, снижение производительности на стадиях его выделения и появление бракованных партий.

Для выявления новой жидкой фазы при кристаллизации требуются надежные средства обнаружения нежелательной эмульсии. Появление новой эмульсии, как и зародышеобразование, вызывает помутнение технологической среды в кристаллизаторе. Пользуясь обычными методами (визуальное наблюдение или датчики мутности), легко упустить момент перехода, принять одно за другое, особенно когда эти процессы происходят одновременно. Контролировать процесс методом отбора проб сложно, поскольку частицы эмульсии быстро затвердевают. Изменение условий процесса в ходе отбора проб может привести к коалесценции, образованию зародышей кристаллов, растворению или затвердеванию капель, оставляя высокую степень неопределенности в отношении результатов любых анализов, выполняемых в автономном режиме.

В данном примере показано, как с помощью прибора EasyViewer (с ПО iC Vision для анализа изображения капель) и химического реактора (с точным регулированием температуры) можно обнаруживать и идентифицировать нежелательный процесс образования новой жидкой фазы (изображение 3a). Начальное помутнение совпадает с резким увеличением количества частиц, но при этом отсутствует экзотермический эффект, сопровождающий зародышеобразование. Характер изменения количества частиц, полученные изображения и отсутствие экзотермического эффекта свидетельствуют об образовании новой жидкой фазы.

На следующем этапе количество частиц снижается (изображение 3b), мутность продолжает увеличиваться, а на температурном профиле виден экзотермический эффект, характерный для зародышеобразования. Характер изменения количества частиц, полученные изображения и наличие экзотермического эффекта свидетельствуют о протекании процесса кристаллизации (изображение 3c).

Видеомикроскопия in situ оказалась эффективным методом, позволяющим различать образование новой жидкой фазы и зародышеобразование в режиме реального времени. Применяя следующие методы управления и оптимизации, можно снизить вероятность образования новой жидкой фазы или полностью предотвратить этот вариант протекания процесса:

• Учитывайте данные о растворимости и ширине метастабильной зоны (MSZW); избегайте высокого пересыщения
• Подводите систему к пересыщению осторожно, снижайте скорость охлаждения и добавления антирастворителя
• Строго контролируйте пересыщение (режимы температуры и дозирования)
• Используйте чистые исходные материалы, чтобы снизить содержание примесей
• Добавляйте затравочные кристаллы в середине зоны метастабильности
• Экспериментально подбирайте режим перемешивания таким образом, чтобы в технологической среде не возникали зоны высокого пересыщения

На илл. 3 показан пример процесса кристаллизации без использования затравки и с относительно быстрым охлаждением. Зондовый прибор EasyViewer позволяет увидеть, что возрастание мутности вызвано образованием эмульсии, а не зародышей кристаллов. Немного позднее возникает экзотермический эффект, связанный с затвердеванием капель.

В примере, показанном на илл. 4, аналогичную технологическую среду изначально охладили до температуры несколько выше значений, при которых в предыдущем примере наблюдалось образование новой жидкой фазы. Добавив в этой точке затравку, охлаждение продолжили очень медленно. Количество частиц оставалось низким, что указывало на отсутствие капель новой жидкой фазы.

Введение затравки и более медленное охлаждение позволили избежать образования нежелательной эмульсии.

Область несмешиваемости (область стабильного разделения жидких фаз) — это участок фазовой диаграммы, в пределах которого смесь двух или более веществ разделяется на две или более жидкие фазы, что приводит, как правило, к образованию эмульсионных систем.

Образование новой жидкой фазы — это кинетическое явление, зависящее от скорости охлаждения, степени пересыщения, характера зародышеобразования, интенсивности перемешивания и концентрации примесей. Чаще всего образования новой жидкой фазы удается избежать благодаря использованию надежных аналитических средств (например, зонда EasyViewer), своевременному введению затравки и постепенному переводу системы в состояние пересыщения.

Возникновение областей несмешиваемости — явление термодинамическое, зависящее от температуры технологической среды, ее концентрации и способности ее компонентов к смешиванию. В данном случае разделение фаз происходит вне зависимости от режима перемешивания, наличия примесей, зародышеобразования или скорости входа системы в состояние пересыщения.

Добавление затравки, как правило, предотвращает образование новой жидкой фазы. Но затравка, добавленная в эмульсию, образованную в результате несмешиваемости, просто растворится в технологической среде и не сможет инициировать процесс кристаллизации.

Во многих случаях (слева показан один из примеров) обойти область несмешиваемости удается только путем изменения либо концентрации растворенного вещества, либо температурного профиля процесса. В системе с содержанием растворенного вещества 25 % линия изменения температуры пересекает область несмешиваемости. При этом образуется эмульсия (изображение 5с), капли которой затем затвердевают (изображение 5d), а для кристаллизации остается слишком мало вещества. В системе с содержанием растворенного вещества 5 % линия изменения температуры не пересекает область несмешиваемости (изображение 5а). Кристаллы зарождаются чуть ниже 0 °C и достигают больших размеров.

Специалисты МЕТТЛЕР ТОЛЕДО продолжают разрабатывать аналитические инструменты, на основе которых исследователи могут создавать рабочие станции кристаллизации и получать максимум информации из каждого эксперимента с помощью централизованного программного управления. Технология анализа процессов (PAT):

• Автоматизированные реакторы: реакторы EasyMax и OptiMax, а также реакционные калориметры RC1 и RX-10 обеспечивают точное, непрерывное регулирование и регистрацию параметров процесса, включая значения энтальпии кристаллизации, благодаря чему ученые точно определяют критические параметры процесса (CPP)
  
  
• EasyViewer: это зондовый прибор для получения изображений с высоким разрешением и их анализа. EasyViewer рассчитывает распределение кристаллов, частиц и капель по размерам в том естественном виде, в каком они находятся в технологической среде
  
  
• ParticleTrack: анализатор размера и количества частиц. Полученная с его помощью статистически достоверная характеристика дисперсных систем способствует успешному масштабированию процесса от лаборатории до производства при полном соблюдении требований ATEX
  
  
• ReactRaman: рамановская спектроскопия in situ позволяет получать информацию химического и структурного характера, которая необходима для комплексного изучения полиморфных систем и выбора параметров процесса, обеспечивающих получение кристаллов требуемой формы
  
  
• ReactIR: ИК-Фурье спектроскопия в режиме реального времени предоставляет важные сведения о концентрации и степени пересыщения, ширине зоны метастабильности, кинетике снятия пересыщения и конечной точке кристаллизации. Эти данные необходимы для обеспечения повторяемости процесса кристаллизации и гарантированного достижения заданной конечной точки
  
  
• Программное обеспечение iC: обеспечивает обмен данными между всеми средствами PAT. Все датчики и реакторы могут обмениваться информацией, а все аналитические данные (размер, форма, пересыщение и т. д.) могут быть использованы в качестве контрольных параметров процесса

EasyViewer — это прибор для получения изображений с помощью зонда. Он позволяет получать качественные изображения кристаллов, частиц и капель прямо в технологической среде.

Отличные возможности сбора информации в сочетании с удобством использования делают EasyViewer прибором, который позволяет ученым быстрее принимать решения и разрабатывать процессы.

На этом вебинаре ведущий специалист компании Eli Lilly рассказывает о своем опыте исследования процессов разделения фаз в системах жидкость — жидкость и борьбы с их нежелательными последствиями, такими как вторичное зародышеобразование, плохая фильтрация, низкая чистота кристаллов и недостаточный выход продукта. Также представлена методология систематического изучения процессов образования новой жидкой фазы. Опираясь на полученные данные, можно преодолеть типичные трудности и даже извлечь пользу из этих процессов. Рассмотрены практические способы решения двух проблем:

• Затвердевание сферических частиц с уменьшенной площадью поверхности, которое приводит ко вторичному зародышеобразованию и затруднению фильтрации
• Высокая степень агломерации после образования новой жидкой фазы, в результате чего снижается чистота и выход продукта

В презентации компании Bristol-Myers Squibb показано, что при периодических процессах использование высоких концентраций растворенных веществ может привести к метастабильному разделению жидкой фазы в системах смешиваемых растворителей. В докладе описаны возможные побочные эффекты этого явления, такие как неконтролируемое зародышеобразование и рост кристаллов, недостаточное удаление примесей, унос растворителя с продуктом и морфологические дефекты в твердой фазе.

Комплексное применение моделирования равновесного распределения размеров (PBM), технологии анализа процессов (PAT) и непрерывного процесса кристаллизации позволило преодолеть трудности, связанные с образованием новой жидкой фазы, и помогло инженерам-технологам в разработке надежного процесса кристаллизации.

• Adlington, N. K., Black, S. N., & Adshead, D. L. (2013). How To Use the Lasentec FBRM Probe on Manufacturing Scale. Organic Process Research & Development, 17(3), 557–567. https://doi.org/10.1021/op300326b
• Deneau, E., & Steele, G. (2005). An In-Line Study of Oiling Out and Crystallization. Organic Process Research & Development, 9(6), 943–950. https://doi.org/10.1021/op050107c
• Desikan, S., Parsons, R. L., Davis, W. P., Ward, J. E., Marshall, W. J., & Toma, P. H. (2005). Process Development Challenges to Accommodate A Late-Appearing Stable Polymorph: A Case Study on the Polymorphism and Crystallization of a Fast-Track Drug Development Compound. Organic Process Research & Development, 9(6), 933–942. https://doi.org/10.1021/op0501287
• Duffy, D., Cremin, N., Napier, M., Robinson, S., Barrett, M., Hao, H., & Glennon, B. (2012). In situ monitoring, control and optimization of a liquid–liquid phase separation crystallization. Chemical Engineering Science, 77, 112–121. https://doi.org/10.1016/j.ces.2012.01.047
• Zhao, H., Xie, C., Xu, Z., Wang, Y., Bian, L., Chen, Z., & Hao, H. (2012). Solution Crystallization of Vanillin in the Presence of a Liquid–Liquid Phase Separation. Industrial & Engineering Chemistry Research, 51(45), 14646–14652. https://doi.org/10.1021/ie302360u