Reactores de laboratorio automatizados y muestreo in situ para experimentos con gran cantidad de datos
Jurica, J. A. y McMullen, J. P. (2021). Automation Technologies to Enable Data-Rich Experimentation: Beyond Design of Experiments for Process Modeling in Late-Stage Process Development. Organic Process Research & Development, 25(2), 282–291.
En este artículo, se presenta un caso convincente para el uso de la experimentación con abundancia de datos (DRE, por sus siglas en inglés) para caracterizar completamente las reacciones al tiempo que se mitiga el efecto de los objetivos potencialmente contrapuestos en las etapas posteriores del desarrollo farmacéutico. La DRE hace uso de las tecnologías disponibles que proporcionan amplios datos analíticos en tiempo real emparejadas con las herramientas de modelado para definir de forma más completa las reacciones y los procesos. Dado que las reacciones suelen desarrollarse de forma no lineal, la recopilación de datos analíticos con referencia temporal durante un experimento proporciona una visión más exacta del progreso de la reacción. El muestreo automatizado in situ alivia la carga experimental, lo que permite a los científicos obtener fácilmente estos datos y maximizar la cantidad de conocimiento obtenido de cada experimento.
En este estudio, se usó un reactor de sobremesa automatizado (estación de control de síntesis EasyMax 102) con un cambiador automático de muestras complementario (EasySampler 1210) para respaldar los estudios de caracterización de procesos de última etapa de una reacción de ciclización. Los experimentos con abundancia de datos se estructuraron de acuerdo con un diseño factorial completo de 24 experimentos (DoE), con 12 muestras de reacción tomadas a intervalos de tiempo iguales en el transcurso de cada experimento de 22 horas. Mientras que EasyMax proporcionaba un control preciso de las condiciones del reactor, EasySampler extraía, apagaba y diluía automáticamente las muestras de reacción para el análisis por HPLC. La información obtenida se usó para generar superficies de respuesta dinámica para cada variable de respuesta, así como para modelar las condiciones competitivas dependientes del tiempo y las compensaciones necesarias para lograr tanto un alto rendimiento como la estabilidad de la reacción. El uso de esta combinación de la metodología de superficie de respuesta dinámica y la caracterización de procesos ricos en datos impulsada por el DoE permitió a los autores analizar fácil y rápidamente un gran espacio de diseño temporal, lo que supuso mejoras significativas en la eficiencia y la reproducibilidad experimental en comparación con los métodos convencionales.
La FTIR in situ acelera el análisis cinético y la comprensión de los procesos
Yang, C., Feng, H. y Stone, K. (2021). Characterization of Propionyl Phosphate Hydrolysis Kinetics by Data-Rich Experiments and In-Line Process Analytical Technology. Organic Process Research & Development, 25(3), 507–515.
La fosforilación enzimática con fosfato de propionilo (PrP) como donante de fosfato es un paso clave en la síntesis de un ingrediente farmacéutico activo (API) importante. El uso de PrP como donante de fosfato ofrece ventajas para el procesamiento biocatalítico posterior. Sin embargo, también plantea retos. Sin un control cuidadoso del proceso, la hidrólisis de PrP puede competir con la reacción enzimática deseada. La reacción de hidrólisis también depende de la temperatura y no se puede detener fácilmente, lo que dificulta el escalado y el control mediante herramientas analíticas tradicionales fuera de línea, como la HPLC. La tecnología de análisis de procesos (PAT) basada en FTIR ofrece una alternativa viable y se ha usado con éxito para controlar las reacciones de hidrólisis in situ.
En este estudio, se usó la espectroscopia FTIR in situ de un experimento de barrido repetido de temperatura (RTS) junto con el modelado computacional para desarrollar un enfoque robusto y rentable para caracterizar la cinética de la reacción de hidrólisis de fosfato de propionilo.ReactIR se usó para controlar el alcance de una única reacción de hidrólisis de PrP llevada a cabo en un sistema de termostato avanzado EasyMax 102. El análisis de RMN fuera de línea de siete muestras tomadas durante la reacción se usó para calibrar el rico conjunto de datos de FTIR in situ (~3000 puntos de datos). Los perfiles de concentración resultantes y los datos de temperatura se ajustaron a un modelo cinético de primer orden usando el software de modelado Dynochem, que informa dos parámetros cinéticos clave para la hidrólisis de PrP por primera vez. La energía de activación a un pH casi neutro era de 107,2 kJ/mol, y la constante de velocidad aparente a 33 °C era de 0,0721 h−1. Además, se usó Dynochem para simular el rendimiento de la reacción y ayudar a desarrollar estrategias de control de procesos para mitigar el riesgo.Los autores concluyen afirmando que la experimentación rica en datos (DRE) mediante un método RTS modificado y el control de la reacción PAT in situ en tiempo real puede proporcionar la información necesaria para producir una cinética de reacción cuantificable y acelerar la comprensión del proceso en un solo experimento bien diseñado.
Raman in situ, FTIR, FBRM y el análisis de imágenes del tamaño de las partículas proporcionan la información para optimizar las cristalizaciones
Gao, Y., Zhang, T., Ma, Y., Xue, F., Gao, Z., Hou, B. y Gong, J. (2021). Application of PAT-Based Feedback Control Approaches in Pharmaceutical Crystallization. Crystals, 11(3), 221.
El control preciso de los procesos de cristalización regula los polimorfos, la forma del cristal, el tamaño y la distribución del tamaño del producto cristalino final. La tecnología analítica de procesos (PAT) se ha convertido en una plataforma importante para permitir el desarrollo de procesos basados en datos para el control de los procesos de cristalización. Este artículo resume el desarrollo reciente de PAT en el campo de la cristalización con un enfoque particular en la aplicación del control de retroalimentación sin modelos basado en la información recopilada por tecnologías de control en línea.
Los autores explican detalladamente varias estrategias sin modelos diferentes que usan PAT en tiempo real y que se han aplicado a varios procesos de cristalización, lo que permite una mejor distribución de tamaño de partículas, control de polimorfos y calidad del producto. Entre ellas, se incluyen:
- Control de supersaturación (SSC)/control de realimentación de concentración (CFC) para el enfriamiento y la disolución de cristales en básculas de laboratorio y de fabricación mediante FTIR-ATR y UV/VIS-ATR
- Control directo de nucleación (DNC) basado en el recuento de partículas en solución mediante FBRM
- Control de concentración de polimorfos (PCC) que aplica la medición de polimorfos en solución basada en Raman
- Control directo de nucleación basado en análisis de imágenes (IA-DNC) para controlar las partículas en solución
- SSC-DNC combinado con el método de recuento de masas (MC), que se realiza mediante ATR-FTIR y FBRM
- Control activo de retroalimentación polimórfica (APFC) mediante el uso de espectroscopia ultravioleta-visible Raman y ATR combinada
PAT proporciona análisis in situ en un sistema integrado de fabricación continua
Testa, C. J., Hu, C., Shvedova, K., Wu, W., Sayin, R., Casati, F., Halkude, B. S., Hermant, P., Shen, D. E., Ramnath, A., Su, Q., Born, S. C., Takizawa, B., Chattopadhyay, S., O'Connor, T. F., Yang, X., Ramanujam, S. y Mascia, S et al. (2020). Design and Commercialization of an End-to-End Continuous Pharmaceutical Production Process: A Pilot Plant Case Study. Organic Process Research & Development, 24(12), 2874–2889.
El enfoque de fabricación por lotes que se usa tradicionalmente en la industria farmacéutica plantea muchos retos que van desde desventajas técnicas hasta problemas de control de calidad y vulnerabilidades de la cadena de suministro. La fabricación continua integrada (ICM), que usa una serie de operaciones unitarias integradas para agilizar la producción, ha ganado interés recientemente como alternativa.Los sistemas de ICM usan sistemas de control basados en modelos y equipados con diversas capacidades de tecnología analítica de procesos (PAT).Este trabajo informa del desarrollo de una planta piloto de ICM integral que produce tanto ingredientes farmacéuticos activos (API) como comprimidos de un medicamento genérico de marketing.
Se instalaron sondas PAT para proporcionar comprobaciones en tiempo real y verificar el cumplimiento de los objetivos de calidad en cuatro de las seis unidades de procesamiento. Se emplearon sondas in situ ParticleTrack (FBRM) y ReactIR en el cristalizador reactivo para medir la distribución de la longitud de la cuerda (CLD) y determinar la concentración de reactivo y el rendimiento de la reacción. Se colocaron FBRM y sensores infrarrojos de manera similar en la unidad de resuspensión para determinar la distribución de la longitud de la cuerda del cristal de API y el contenido de reactivo/disolvente en la suspensión. También se incorporaron al sistema sondas de infrarrojo cercano para medir el contenido de disolvente residual después del secado en tambor y determinar la uniformidad del contenido de API en la masa fundida de polímero. Las sondas Raman ayudaron a determinar la forma/cristalinidad de los cristales en dos ubicaciones diferentes y un sistema de difracción láser midió la distribución de tamaño de partículas de API después del secado.
El éxito de la planta piloto en la producción en tabletas y API de especificación demuestra cómo se puede usar la PAT en tiempo real junto con el control del sistema integrado para mejorar la eficiencia, reducir el consumo de energía, disminuir los niveles de inventario y el tiempo de entrega, y reducir la inversión de capital (~90 % en este ejemplo).
La calorimetría ofrece seguridad de la reacción y mejora la calidad del producto
Agosti, A., Panzeri, S., Gassa, F., Magnani, M., Forni, G., Quaroni, M., Feliciani, L. y Bertolini, G. (2020). Mejoras continuas de seguridad para evitar reacciones descontroladas: el caso de una síntesis intermedia de cloro-tiadiazol hacia timolol. Organic Process Research & Development, 24(6), 1032–1042.
La temperatura es uno de los parámetros más importantes que se puede controlar y que proporciona información del proceso en todas las etapas del desarrollo. Si bien no se suele hablar en el contexto de la tecnología analítica de procesos (PAT), la calorimetría proporciona datos valiosos e información de las reacciones necesarias para diseñar y controlar la termodinámica de los procesos de forma segura y eficaz. En este estudio, la investigación calorimétrica de un proceso existente reveló problemas de seguridad previamente desconocidos. Con la información obtenida, los investigadores pudieron modificar el proceso para reducir los riesgos de seguridad relacionados con el calor y, al mismo tiempo, mejorar el rendimiento de la reacción y la calidad del producto.
El procedimiento de larga duración empleado para generar un intermedio en la síntesis de timolol, un betabloqueante introducido en el mercado en 1978 para tratar el glaucoma, presentaba varios problemas de seguridad. El protocolo para convertir 3,4-dicloro-1,2,5-tiadiazol (DCTDA) en un aducto de morfolina incluía pasos de reacción exotérmica y se ejecutó puro (no se usa disolvente adicional). Para evaluar el riesgo, los autores llevaron a cabo la reacción en condiciones cercanas a desencadenar una reacción descontrolada potencialmente peligrosa. Se usó calorimetría diferencial de barrido para investigar la estabilidad térmica de reactivos y productos y definir mejor el nivel de riesgo. Los experimentos de calorimetría de reacción preliminares realizados a pequeña escala en un EasyMax HFCal (100 ml) ayudaron a identificar en qué punto una pérdida de enfriamiento haría que la temperatura de reacción aumentara y desencadenara la descomposición. La reacción resultó ser muy exotérmica en un escenario de fallo de refrigeración. Experimentos adicionales llevados a cabo a mayor escala en un OptiMax HFCal (1 l) proporcionaron más información sobre la posible descomposición y ayudaron a identificar parámetros experimentales (por ejemplo, velocidad de agitación, entorno del disolvente y orden de adición de reactivos) reacción más estable térmicamente con una mayor pureza del producto.
La PAT permite que el proceso de secado azeotrópico escale hasta la producción
Dance, Z. E. X., Crawford, M., Moment, A., Brunskill, A. y Wabuyele, B. (2020). Kinetics, Thermodynamics, and Scale-Up of an Azeotropic Drying Process: Mapping Rapid Phase Conversion with Process Analytical Technology. Organic Process Research & Development, 24(9), 1665–1674.
Los procesos de destilación con múltiples fases en estado sólido y composiciones cambiantes de la fase líquida pueden ser difíciles de entender y escalar debido a la compleja termodinámica y cinética involucradas. Los científicos a menudo evitan el uso del proceso más eficiente debido a la dificultad que plantea la obtención de la información necesaria para reproducirlo.En este estudio, se informa sobre el desarrollo y la implementación de un proceso de secado por destilación eficiente mediante el uso de tecnología analítica de procesos (PAT), análisis fuera de línea, modelado de procesos y experimentos de sobremesa para obtener los conocimientos necesarios y trasladarlos correctamente a la escala de fabricación.
La 2'-C-metiluridina es un intermedio farmacéutico que cristaliza en agua, produciendo un sólido dihidrato que sufre una conversión de fase a un sólido hemihidrato o al sólido anhidro deseado en función de los parámetros de secado por destilación. El sólido anhidro deseado no es estable en condiciones ambientales de procesamiento, lo que dificulta la medición del proceso con los métodos tradicionales fuera de línea. Para comprender mejor la cinética involucrada, los autores llevaron a cabo el proceso de secado por destilación en un reactor de laboratorio OptiMax automatizado equipado con varias sondas PAT in situ. Se usó un espectrómetro FTIR in situ (ReactIR) para controlar el contenido de agua en el sistema en tiempo real y se usó un espectrómetro Raman para analizar la forma de estado sólido. La información con abundancia de datos obtenida permitió la construcción de un mapa de fases del proceso y la caracterización de la cinética de las transformaciones de forma entre las fases dihidrato, hemihidrato y anhidro. Con la comprensión termodinámica y cinética lograda, los autores pudieron transferir con éxito el proceso de destilación para aislar el intermedio anhidro deseado de la escala de gramos en el laboratorio a la escala de cientos de kilogramos en una instalación de producción.
