El flúor es un gas altamente corrosivo y reactivo. En su forma elemental, el flúor es altamente tóxico y debe manipularse con cuidado. El flúor es un componente necesario de muchos productos farmacéuticos, química fina y polímeros. Las reacciones de fluoración están diseñadas para añadir flúor a las moléculas de sustrato. Hay una serie de reactivos disponibles para llevar a cabo las fluoraciones. Un reactivo de fluoración común es el ácido fluorhídrico, pero también es corrosivo, reactivo y debe utilizarse con mucho cuidado. El otro problema de la fluoración con flúor elemental o HF es la especificidad. Suelen ser tan eficaces a la hora de reaccionar con orgánicos que resulta difícil controlar la posición en la que se inserta el átomo de flúor en una molécula de sustrato. Se han desarrollado una serie de reactivos que son más eficaces a la hora de proporcionar fluoraciones controladas. Por ejemplo, el DAST (trifluoruro de dietilaminosulfuro) se utiliza habitualmente para convertir carbonilos y alcoholes en sus derivados fluorados análogos. Un reactivo aún más benigno es el SelectFluor [(1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2] octano bis(tetrafluoroborato)], que es un reactivo de fluoración electrófilo más fácil de utilizar, ya que no es volátil y es estable al aire y la humedad.
¿Qué son el flúor y las fluoraciones?
¿Por qué son importantes el flúor y las reacciones de fluoración?
El flúor se utiliza ampliamente en productos industriales; el alcance de los productos y compuestos que contienen flúor es notable. Los átomos de flúor se encuentran en:
- Productos de consumo, como la pasta de dientes y el agua potable
- Medicamentos, antibióticos y anestésicos
- Refrigerantes de aire acondicionado
- Aplicaciones de semiconductores para el grabado por plasma
- Plásticos y polímeros de ingeniería de alto rendimiento
En los productos farmacéuticos, la adición de átomos de flúor a las moléculas de sustrato puede aumentar el potencial de actividad terapéutica. Existen más de 150 principios activos farmacéuticos (API) que contienen átomos de flúor. La adición de flúor a una entidad terapéutica puede aumentar la estabilidad metabólica, la lipofilia y, por lo tanto, mejorar la biodisponibilidad. Como resultado, en la investigación, el desarrollo y la producción farmacéutica se utilizan con frecuencia reacciones de fluoración bien controladas que tienen una alta especificidad.
En las reacciones de polimerización industriales, la adición de flúor a un esqueleto de carbono-carbono crea un polímero con propiedades como la resistencia, la durabilidad, la inercia a los productos químicos y la mejora de las propiedades superficiales. A nivel molecular, la fuerza del enlace C-F es la clave de estas ventajas de rendimiento y da lugar al uso generalizado de fluoropolímeros utilizados en la producción de juntas resistentes a los productos químicos, como el politetrafluoroetileno (PTFE) y los fluoroelastómeros.En un ejemplo de polimerización por fluoración importante, el cloroformo se hace reaccionar con HF para formar clorodifluorometano, que luego se calienta para formar tetrafluoroetileno y se polimeriza a alta presión utilizando un iniciador de peróxido para producir PTFE.
Tipos de reaccion de fluoracion y reactivos
Reactivos nucleófilos y electrófilos
Las reacciones de fluoración se realizan con reactivos nucleofílicos o electrófilos. El gas flúor elemental es una fuente común para el flúor electrófilo, pero es altamente reactivo, corrosivo y tóxico, por lo que requiere un equipo especializado y mucho cuidado en su uso. Además, es tan agresivo que resulta difícil controlar la especificidad de la reacción. Por esta razón, se han sintetizado una serie de compuestos que aportan flúor electrofílico de forma segura y proporcionan una mejor especificidad de reacción. SelectFluor [1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano bis(tetrafluoroborato)] y NFSI [N -Fluorobencenosulfonimida] proporcionan flúor electrofílico y ambos son sólidos estables que permiten la fluoración de nucleófilos arílicos, por ejemplo.
Las fluoraciones nucleofílicas se realizan fácilmente con compuestos como el DAST [trifluoruro de dietilaminosulfuro] o los XtalFluors. El DAST se ha utilizado durante mucho tiempo para fluorar alcoholes, cetonas y ácidos carboxílicos, y había sustituido en gran medida al reactivo más problemático, el gas tetrafluoruro de azufre. Los agentes fluorantes nucleófilos más recientes, como el XtalFluor-E y el XtalFluor-M, son eficaces para sustituir grupos hidroxilo y carbonilos por flúor y eliminan algunos de los problemas asociados al DAST (como la liberación de HF).
Fluoropolímeros
El flúor y las reacciones de fluoración revolucionaron la industria de los polímeros creando familias de productos con unas características de rendimiento excepcionales. Las ventajas inherentes de los fluoropolímeros, incluida la resistencia al ataque químico de ácidos y bases, surgen de la fuerza del enlace C-C y de la fuerza aún mayor del enlace C-F. Por ejemplo, en el PTFE, la posición de los átomos de flúor forma esencialmente una vaina alrededor del esqueleto de carbono, protegiendo los enlaces C-C de los ataques. Los fluoropolímeros se utilizan normalmente en aplicaciones químicas duras y a altas temperaturas. Los fluoroelastómeros son el material preferido para las juntas utilizadas tanto en la industria química como en la aeroespacial. El bajo coeficiente de fricción de los fluoropolímeros los hace valiosos como lubricantes especiales y en revestimientos.
Los fluoropolímeros más utilizados son:
- PTFE (politetrafluoroetileno) como aislante de cables
- PFA (perfluoroalcoxi alcano) en tuberías y accesorios de la industria química
- FEP (etileno propileno fluorado) como plástico de laboratorio y película antiadherente en la fabricación de compuestos
- ETFE (etileno tetrafluoroetileno) para aplicaciones de alta temperatura en la industria aeroespacial y aeronáutica
- PVDF (fluoruro de polivinilideno) como material para tuberías en las industrias química y farmacéutica
- ECTFE (clorotrifluoroetileno de etileno) para recubrimientos electrostáticos en polvo de metales
Tecnología para las reacciones de fluoración y la química del flúor
Comprender la cinética y la termodinámica de las fluoraciones es importante para alcanzar los objetivos de la reacción y garantizarla seguridad del proceso químico/de reacción. Dependiendo del sustrato, el agente fluorante y las condiciones de reacción, las fluoraciones pueden ser bastante energéticas y requerir un seguimiento y control cuidadosos; esto es especialmente cierto durante el escalado de la reacción. Los reactores de síntesis química y los calorímetros de reacción proporcionan un control preciso del reactor, miden la energía de la reacción y modelan el efecto de las variables en el rendimiento de la reacción. La espectroscopia FTIR y Raman rastrea y monitoriza las especies clave de la reacción para proporcionar datos cinéticos, apoyo a los mecanismos propuestos y una mejor comprensión de cómo las variables afectan al progreso y al rendimiento general de la reacción. Cuando es necesario obtener una muestra de reacción para un análisis fuera de línea, EasySampler realiza un muestreo automatizado, seguro y sin supervisión. Los investigadores utilizan a menudo reactores de síntesis química junto con la espectroscopia y/o el muestreo in situ EasySampler para obtener la información necesaria para una comprensión completa de las reacciones y procesos de fluoración.
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Aplicaciones
La escisión del enlace C-F conduce a la fluoración nucleófila de un electrófilo orgánico
Los autores describen una reacción en la que el flúor de un ligando perfluorado se transfiere a un electrófilo, lo que conduce a la síntesis de un nuevo compuesto fluorado y a una versión dimerizada del complejo monodefluorado de organorodio. Esta transferencia surge de la activación del enlace C-F, que anteriormente se consideraba difícil de lograr debido a la fuerza del enlace.La ruptura del enlace C-F en el ligando del complejo de rodio [(η5,κ2C- C5Me4CH2C6F5CH2NC3H2NMe)-RhCl] libera el fluoruro nucleófilo y convierte la molécula acil del electrófilo cloruro de toluyl en un fluoruro de acilo, y conduce a la formación del compuesto metalocíclico.
Los investigadores investigaron la transferencia de fluoruro a otros sustratos, incluidos los anhídridos. En un experimento, se siguió la transferencia de fluoruro al anhídrido acético mediante ReactIR. Informan de que la intensidad de la banda C-O del anhídrido (1268 cm-1) y la del complejo de rodio [(η5,κ2C-C5Me4CH2C6F5CH2NC3H2NMe)-RhCl] C-F (1386 cm-1) disminuye, mientras que simultáneamente una nueva banda que surge del enlace C-F del fluoruro de acilo (1346 cm-1) aumenta proporcionalmente en intensidad.Esto apoya la observación de la transferencia del fluoruro de un sustrato al otro.
Patrick J. Morgan, Magnus W. D. Hanson-Heine, Hayden P. Thomas, Graham C. Saunders, Andrew C. Marr, Peter Licence, "C-F Bond Activation of a Perfluorinated Ligand Leading to Nucleophilic Fluoración of an Organic Electrophile", Organometallics, 2020, https://dx.doi.org/10.1021/acs.organomet.0c00176.
Síntesis de fluoruros de N-alquilo/arilo y N-CF3 carbamoilo a partir de aminas secundarias e isotiocianuros
Los autores describen un método para preparar AgOCF3 a temperatura ambiente y demuestran sus capacidades en trifluorometoxilaciones y como fuente de fluoruro de carbonilo (O=CF2). Esto permitió la síntesis de fluoruros de N-alquilo/arilo y N-CF3 carbamoilo a partir de aminas secundarias e isotiocianuros.
Para comprender mejor el mecanismo por el que la sal libera O=CF2, se iniciaron varios experimentos. Las mediciones ReactIR mostraron que la sal no libera O=CF2 al calentarse, y que la solución salina era estable durante varias horas a 50oC.Cuando se introdujo el isotiocianato, las mediciones ReactIR mostraron una disminución de la banda de 974 cm-1 asociada al AgOCF3 y el rápido aumento de una banda a 1245 cm-1 procedente de la formación de O=CF2.Los investigadores llevaron a cabo reacciones de varios isotiocianatos con AgOCF3 para determinar si se podía identificar una fracción N-CF3 carbamoil. Observaron la aparición de dos nuevas bandas IR: a 1641 cm-1 del producto de desulfuración R-N-C=CF2 y a 1848 cm-1 del N-CF3 carbamoil.
Resumiendo: Las mediciones de ReactIR indican que la AgOCF3 no libera O=CF2 hasta que es activada por un correactivo nucleófilo, lo que apoya las observaciones de los investigadores sobre la estabilidad de la sal. Esto permitió la síntesis de una serie de fluoruros de carbamoilo a partir de aminas secundarias e isotiocianuros.
Abdurrahman Turksoy, Thomas Scattolin, Samir Bouayad-Gervais, "Acceso fácil a AgOCF3 y sus nuevas aplicaciones como depósito de OCF2 para la síntesis directa de fluoruros de carbamoilo de N-CF3, arilo o alquilo" Chem. Euro. J., 2020, https://doi.org/10.1002/chem.202000116
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- Abdurrahman Turksoy, Thomas Scattolin, Samir Bouayad-Gervais, "Facile Access to AgOCF3 and Its New Applications as a Reservoir for OCF2 for the Direct Synthesis of N-CF3, Aryl or Alkyl Carbamoyl Fluorides" Chem. Euro. J., 2020, https://doi.org/10.1002/chem.202000116
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- Jordan D. Galloway, Duy N. Mai, Ryan D. Baxter, "Silver-Catalyzed Minisci Reactions Using Selectfluor as a Mild Oxidant", Org. Lett. 2017, 19, 5772-5775
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