化学合成是指当两个或两个以上的简单分子以可控方式结合产生更复杂的化学产物时发生的物理化学变化。通常，化学合成远比A+B=C复杂，生成的混合物中可以包含产物和副产物。
化学合成广泛应用于制药、聚合物、精细化工和大宗化学工业中所有商业重要产品的开发。化学合成的成功，即生成的目标分子具有所需的经济性和质量，这与通过彻底理解和控制反应变量而有效地使用反应物和试剂有关。
什么是化学合成？
现代化学合成
全面理解和控制
现代化学合成负责制造所有的有机和无机产品，它们是现代文明发展不可缺少的一部分。现代化学合成要求研发人员充分理解和良好的控制反应过程，并获得满足经济、质量和安全要求的结果，同时将其对环境的影响降至最低。
现代化学合成采用先进的硬件和软件，以确保目标反应满足质量，安全和收率的要求，这些工具从化学工艺开发扩展到生产制造，工艺开发包括理解反应动力学、热力学和反应参数的影响；生产制造主要是质量控制和过程稳定，它们是最终产品经济性的关键。
化学合成实验室
圆底烧瓶之外(现代化学合成技术）
近年来，化学合成实验室发生了重大变化。化学合成的经典模拟工具，如圆底烧瓶、加热罩、冷却浴、搅拌装置，正迅速被精确的、数字控制的合成技术所取代，如自动化的实验室反应器，这使得反应控制的可重复性大大提高。
进行化学反应的方式也在发生变化。传统的化学间歇反应正在被连续流动反应所取代，这些反应提供更好的产量、更高的质量和更安全的反应。为了支持这些进行化学合成的新方法，化学合成实验室的分析设备也发生了变化。离线、手动、湿化学和色谱方法正在迅速让位于线上或在线实时分析。这种从单点、离线测量转向数据丰富、实时分析的方向，支持了现代化学合成的主要趋势之一：质量源于设计 (QbD).
化学合成技术
现代化学合成在实验室和生产中都需要先进的技术，以满足质量、安全和生产率的新要求。EasyMax 化学合成反应器通常配备量热功能，用于制药和化学开发实验室以优化反应变量、加快放大、测量反应热力学并确保过程安全。自动化实验室反应器是一项卓越的技术，可支持实验设计 (DoE) 应用程序和其他在数学上关联实验参数和性能的方法。
当粒度、形状和分布至关重要时，EasyViewer 和 particle size analyzers 粒度分析仪通常与 EasyMax 结合使用。当需要离线测试时，EasySampler 会在预先选择的时间自动取出反应样品，并在反应条件下淬灭/稀释，以进行高效液相色谱法 (HPLC) 或其他分析。 EasySampler 可 7 天 24 小时全天候无人值守运行，不会中断反应或影响反应条件。 对于实时现场分析，ReactIR 和拉曼光谱仪测量用于确定反应动力学、整体反应进程并为提议的反应机制提供支持。 这些光谱技术在批处理和连续流应用中提供了关键的分析数据流。
化学合成影响因素
- 反应物、试剂和催化剂的质量 - 起始原料的质量和这些原料的稳定来源/供应商是合成过程可被成功重现的关键。
- 反应条件 - 由于化学合成反应对温度、压力、搅拌速度和加料速率等参数都十分敏感，因此精确控制这些变量对反应获得成功的结果来说至关重要。EasyMax提供自动参数控制，确保对反应变量控制精准。
- 反应设备 - 在制药业中，多数化学合成以批次模式进行，但连续流动工艺已经变得越来越常见。ReactIR原位分析支持批次和连续流动合成，通过对表面积和搅拌效率的优化。EasyMax反应器的物理结构设计被证明比传统的圆底烧瓶更合理。
- 反应动力学 - 清楚了解反应速率是提高终产品产量和减少副产物的关键。基于丰富的实验数据，ReactIR和ReactRaman的原位分析简化并加快了合成反应中动力学因素的测量，并为反应机理提供支持。当选择离线分析时，EasySampler可在预先设定的时间点自动从反应混合物中取出样品，并对其进行淬灭/稀释，以进行HPLC或其他分析。同时EasySampler是在不中断合成过程或不干扰反应条件的情况下取样。
- 产品分离/纯度 - 尽管先进分离技术是产品分离和纯化的关键，但透彻地了解反应变量的作用，以减少产品中混有可能难以分离的杂质，也同样有意义。通过优化反应变量，EasyMax和ReactIR 联用来降低杂质含量。同样重要的是，通过ParticleTrack和EasyViewer技术，完全理解和控制结晶过程，是确保纯度和产品易于分离的关键。
- 安全性–具有商业化价值的重要化合物，从实验室到工厂需要，提供最佳收率、可接受杂质水平和安全操作的流程。ReactIR通过显示反应变量对整体化学合成过程的影响来推进反应放大。ReactIR避免了离线分析的传统取样方式，最大限度降低了科学家和技术人员接触有毒化学物质和潜在危险反应的机会。当需要离线分析时，EasySampler可为HPLC提供自动原位采样和样品稀释，免去人工接触。
工艺开发和量化工作站 实时提供热力学数据, 能够研究条件的变化对热和传质的影响，并支持与浓度、温度或动力学相关的研究。研究人员可通过 反应量热仪 测量反应产生的热量，并根据热量输出控制反应过程。此外对包括加料在内的相关参数的控制，可实现自动化和预编程，因此实验既可安全运行，同时还每日24小时记录所有反应参数。聚合反应过程的各个步骤以及实验数据可连续记录并安全存储，以便进行评估和分析。借助于安全、高精度的测量和控制，降低了所需的实验次数，从而更有效地量化产出。
使用现场光谱学加深对化学合成的理解
用于直接在反应容器或流动反应器中实时监测化学反应的红外光谱仪。获得有关反应动力学、机制和途径的深入信息。
- 开发关键反应组分：反应物、中间体、产物、副产物的实时趋势图。
- 为传统动力学分析或反应过程动力学分析 (RPKA) 方法获取数据丰富的信息。
- 监测难以、不可能或不希望取出样品进行离线分析的反应 – 低温、高温/高压、粘性、有毒试剂、高能反应、空气/水分敏感、瞬态中间体。
- 研究反应或过程的关键阶段，例如反应开始、诱导期、积累、转化、终点。检测反应停滞或混乱。
特别文章：化学合成 – 催化
动力学和机理洞察
Niklas O. Thiel、Benyapa Kaewmee、Trung Tran Ngoc、Johannes F. Teichert，“一种简单的镍催化剂实现广泛的 E 选择性炔烃半氢化”，Chem.Euro J.
作者使用镍催化剂 [NiI2] 和 1,1' 双（二苯基膦基）二茂铁 (dppf)] 在一系列具有各种芳基和烷基取代模式的底物上进行 E 选择性炔烃半氢化。他们的实验表明，这种市售的镍催化剂能够实现多种取代炔烃的 E 选择性炔烃半氢化。
在 30 巴 H2 下进行的 ReactIR 测量提供了动力学数据并为提议的机制提供了支持。最初 Z 选择性炔烃半氢化发生在反应容器升温时。当温度在 90 分钟后达到 80°C 时，观察到 E-二苯乙烯的形成，几小时后，E-二苯乙烯是主要产物。ReactIR 数据表明发生了两种不同的机制。第一种机制导致 Z 选择性炔烃半氢化； 第二种是 Z 到 E 异构化机制，与镍氢化物中间体相关。
特别文章：化学合成 – 聚合物
研究动力学并优化反应变量
Wen Tian、Rongrong Hu 和 Ben Zhong Tang，“单锅多组分串联反应和聚合用于结构控制的嘧啶衍生物和聚（嘧啶）的逐步经济合成”，Macromolecules 2018, 51, 9749−9757。
研究人员报告了单锅多组分串联聚合反应 (MCTP) 的发展，该反应能够合成具有特定特性的共轭聚（嘧啶）。他们的实验表明聚合反应是在 CuCl、Cs2CO3 和 N,N,N’,N’-四甲基乙二胺存在下使用二炔、盐酸胍、DMSO 和 O2 进行的。
现场 FTIR 实验为确定反应动力学和 MCPT 反应时间优化参数提供了数据。ReactIR 跟踪随着时间变化的 P1（在空气下）和 P2（在氮气下）的 MCTP 中的关键组分。前者由于羰基的形成，1662 cm-1 处的波段增加； 由于不存在羰基官能团，因此在 1662 cm-2 处的后一个波段中减少。
特别文章：化学合成 – 医药中间体
改进对过程的了解
Kallakuri Suparna Rao、Frédéric St-Jean 和 Archana Kumar，“使用在线红外光谱和建模对酮烯醇化和乙烯基磺酸盐立体异构体形成进行定量”，Org.Process Res.Dev.2019, 23, 945−951。
作者报告使用 ReactIR 研究 API 中重要的乙烯基磺酸酯中间体的形成，该中间体具有无环四取代的全碳烯烃。通过单变量和多变量建模，现场 ReactIR 数据能够实时监测酮的消耗和定量转化、金属烯醇化物的形成以及四取代乙烯基磺酸盐立体异构体产物混合物中少量立体异构体的定量。使用在一系列实验条件下获得的 IR 数据对模型进行了验证。
为了优化定量结果，ReactIR 探针与 EasyMax 自动化实验室反应器结合使用，以确保对诸如温度、搅拌速率和反应时间等参数进行精确控制。
近期刊物中的化学合成资料
- Si-min Yu、William K. Snavely、Raghunath V. Chaudhari、Bala Subramaniam，“使用 Rh 基催化剂将丁二烯加氢甲酰化合成己二醛：配体效应的洞察”， Mol.Catal., 2020, 484, 110721。
- Ryan Nouch、Simon Woodward、Darren Willcox、David Robinson、William Lewis，“机械洞察驱动的非对称铜催化 1,4-二烷基锌试剂添加到烯酮的速率增强”，Organometallics 2020，2020 年 3 月 3 日，https://doi.org/10.1021/acs.organomet.0c00005。
- Reni Grauke、Rahel Schepper、Jabor Rabeah、Roland Schoch、Ursula Bentrup、Matthias Bauer、Angelika Brückner，“Al 活化剂对 Cr 催化剂在均相乙烯低聚反应中的结构和催化性能的影响 – 一种多技术的现场/操作研究”，2019 年 10 月 23 日，https://doi.org/10.1002/cctc.201901441。
- Drew M. Hood、Ryan A. Johnson、Alex E. Carpenter、Jarod M. Younker、David J. Vinyard、George G. Stanley，“高活性阳离子钴 (II) 氢甲酰化催化剂”，Science，2020 年，367(6477), 542-548。
- Anne-Marie Dechert-Schmitt、Michelle R. Garnsey、Hanna M. Wisniewska、James I. Murray、Taegyo Lee、Daniel W. Kung、Neal Sach 和 Donna G. Blackmond，“1,2-二酮的高度模块化合成通过作为 CO 等价物的异氰化物的多组分偶联反应”，ACS Catal.2019, 9, 4508−4515。
- Michaela Wernik、Peter Poechlauer、Christoph Schmoelzer、Doris Dallinger、C. Oliver Kappe，“用于膜基重氮甲烷生产的连续搅拌槽级联反应器的设计和优化：α-氯酮的合成”，Org.Process Res.Dev.2019, 23, 1359−1368。
- Kori A. Andrea、Francesca M. Kerton，“环状有机碳酸酯和聚碳酸酯的三芳基硼烷催化形成”，ACS Catal.，2019，9，第 1799-1809 页。
- Thibault E. Schmid、Carine Robert、Vincent Richard、Sumesh K. Raman、Vincent Guérineau、Christophe M. Thomas，“铝催化开环聚合单锅法合成聚酯-b-多肽嵌段共聚物”，Macromol.Chem. and Phys.，2019, 220(14)，https://doi.org/10.1002/macp.201900040。
- Niklas O. Thiel、Benyapa Kaewmee、Trung Tran Ngoc、Johannes F. Teichert，“一种简单的镍催化剂实现广泛的 E 选择性炔烃半氢化”，ChemRxiv, 23/08/2019 doi.org/10.26434/chemrxiv.9715955.v1。
- Jeanne Masson-Makdissi、Young Jin Jang、Liher Prieto、Mark S. Taylor、Mark Lautens，“铑催化串联异构化-烯丙基化：从碳酸二烯丙酯到 α-四元醛”，ACS Catal.2019, 9, 11808−11812。
应用
Synthetic Organic Chemistry Applications
连续测量 NCO 的工艺分析技术
基于聚氨酯的高性能聚合物可以用来生产涂料、泡沫、粘合剂、弹性体和绝缘体，异氰酸酯是其至关重要的构建成分。 由于担心接触到残留异氰酸酯，新产品中的残留异氰酸酯有了较新限制规定。 利用离线取样和分析测量残留异氰酸酯 (NCO) 浓度的传统分析方法会引发担忧。 利用工艺分析技术进行原位监测可解决这些问题，并可使制造商与配方设计师确保达到产品质量规范、人身安全以及环保规定要求。
适用于化学家的自动化工艺开发策略
杂质分析旨在鉴定和定量以低含量存在的特定组分（通常含量低于1％，理想含量低于0.1％）。
利用工艺分析技术掌握和控制格氏反应工艺开发与放大生产
放热化学反应存在固有风险，特别是在放大生产过程中。 风险包括过压、物料放电或爆炸，以及与任何急剧温度上升相关的产品产量和纯度降低等安全隐患。 例如，如果对格氏反应控制不当，则会造成与有机卤化物累积相关的安全隐患，如果不及时发现这些隐患，则会造成导致反应失控的灾难性事件。
了解和优化工艺参数对氢化反应的影响
研究氢化反应需要作出明智的决策，以优化实验室工艺和确保其在放大生产时具有重复性。 为了深入了解基本工艺，进行连续实时反应测量。 运用此方法更快速作出决策，以减少实验次数和工艺放大生产的时间；通过对反应方向即时反馈提高选择性/产量；通过在特定时间点停止反应和避免副产物形成的风险确定理想的终点，进而缩短周期时间和提高产量。
Scale-Up and Optimize Highly Reactive Chemistries
Highly reactive chemistry is a terminology used to describe chemical reactions that are particularly challenging to handle and develop due to the potentially hazardous and/or energetic nature of the reactants, intermediates and products that are present during synthesis. These chemistries often involve highly exothermic reactions which require specialized equipment or extreme operating conditions (such as low temperature) to ensure adequate control. Ensuring safe operating conditions, minimizing human exposure, and gaining the maximum amount of information from each experiment are key factors in successfully designing and scaling-up highly reactive chemistries.
了解和表征在难以采样条件下的高压反应
许多工艺需要在高压下做出反应。在压力下工作具有挑战性，通过采集样品进行离线分析操作困难并且耗时。压力变化可影响反应速度、转化和机理，以及其他工艺参数及对氧气、水的灵敏度，并可导致相关安全问题。
Key Syntheses in Pharmaceutical and Polymer Chemistry
Halogenation occurs when one of more fluorine, chlorine, bromine, or iodine atoms replace one or more hydrogen atoms in an organic compound. Depending on the specific halogen, the nature of the substrate molecule and overall reaction conditions, halogenation reactions can be very energetic and follow different pathways. For this reason, understanding these reactions from a kinetics and thermodynamic perspective is critical to ensuring yield, quality and safety of the process.
使用催化剂加快化学反应速率
催化剂提供了提高反应速率和结果的另外一种途径，因此务必透彻了解反应动力学。 这不仅提供了有关反应速率的信息，而且还提供了对反应机制的深入了解。 催化反应有两种类型：均相和非均相。 非均相反应是指催化剂和反应物以两种不同的相存在。 均相反应指的是催化剂和反应物的相相同。
了解与控制有机金属化合物
有机金属合成（即：有机金属化学）指创造有机金属化合物的过程，是化学行业研究最多的领域之一。 有机金属化合物常用于精细化工合成以及催化反应。 原位红外与拉曼光谱是研究有机金属化合物与合成的最有效分析方法之一。
Key C-C Bond-Forming Reactions in Molecular Synthesis
The Suzuki and related cross-coupling reactions use transition metal catalysts, such as palladium complexes, to form C-C bonds between alkyl and aryl halides with various organic compounds.
Functionalization of Carbon Bonds
C-H bond activation is a series of mechanistic processes by which stable carbon-hydrogen bonds in organic compounds are cleaved.
In-Situ Chemistry to Support Click Reactions
Click reactions refer to chemical reactions that meet the criteria of click chemistry. Click reactions are typically fast, high-yielding, and occur under mild conditions, making them ideal for a variety of applications.
Highly reactive chemistry is a terminology used to describe chemical reactions that are particularly challenging to handle and develop due to the potentially hazardous and/or energetic nature of the reactants, intermediates and products that are present during synthesis. These chemistries often involve highly exothermic reactions which require specialized equipment or extreme operating conditions (such as low temperature) to ensure adequate control. Ensuring safe operating conditions, minimizing human exposure, and gaining the maximum amount of information from each experiment are key factors in successfully designing and scaling-up highly reactive chemistries.
Halogenation occurs when one of more fluorine, chlorine, bromine, or iodine atoms replace one or more hydrogen atoms in an organic compound. Depending on the specific halogen, the nature of the substrate molecule and overall reaction conditions, halogenation reactions can be very energetic and follow different pathways. For this reason, understanding these reactions from a kinetics and thermodynamic perspective is critical to ensuring yield, quality and safety of the process.
文档
Publications on Synthetic Organic Chemistry
White Papers
有机化学的较新进展有助于研究人员扩展分子探究和优化工艺条件。新版白皮书 阐述了有关制药公司执行新的合成技巧的四个案例研究。
本白皮书讨论了为化学师专门设计的，可一键增加实验操作、自动处理枯燥任务和采集高质量数据的新工具箱。
许多实验的质量，尤其是反应分析领域的实验质量主要取决于确定准确的反应起点与终点的能力。针对这一课题已经进行了大量的研究，并开发出了许多的创新方法。在金属催化转换方面，ReactIR™ 实时反应分析技术可帮助解决关键问题。
使用光谱学进行原位反应监测使科学家能够看到他们的化学反应在反应时发生了什么，并允许立即改变化学条件以加快工艺开发。
Roche Ireland 的 John O'Reilly 探讨了使用 Process FTIR 进行硼氢化钠还原安全操作的可持续性过程分析技术 (PAT) 系统。
实时的原位中红外光谱反应监测有助于更好地了解催化剂的活性和稳定性。 东京大学的研究人员将此专业知识用于新的串联氢甲酰化/氢化过程。
放热化学反应存在固有风险 – 特别是在放大过程中。 优良化工和制药公司公布的研究结果表明：通过遵循四个关键步骤，放热格氏反应可安全地从实验室放大至生产。
该白皮书 — 连续反应优化实验的快速分析 — 讨论了如何优化化学反应。
In this whitepaper, three case studies carried out at GlaxoSmithKline (GSK) demonstrate how probe-based and real-time FTIR instrumentation helped to c...
本白皮书讨论了为化学师专门设计的，可一键增加实验操作、自动处理枯燥任务和采集高质量数据的新工具箱。
白皮书“原位反应分析”：这是一个文献综述，对学术机构中使用原位FTIR光谱进行全面反应理解的20个示例进行了综述。
本白皮书给出了摘自于较近发表的期刊文章中的五个示例，其中表明光靠HPLC是不足以提供科研人员所需见解的。 在所有示例中，通过原位分析对HPLC分析进行补充改进了合成步骤。
Webinars
This presentation discusses the implementation of Fourier Transform Infrared (FTIR) reaction monitoring technology to provide knowledge and understand...
This presentation discusses how Nalas Engineering safely handles high energy materials and hazardous chemistry.
本次在线研讨会探讨了使 C-H 活化中异常动力学合理化的图形分析方法。我们将讲解反应过程动力学分析 (RPKA) 方法。
This presentation discusses the implementation of Fourier Transform Infrared (FTIR) reaction monitoring technology to provide knowledge and understand...
Presented by Professor Ryan Baxter of the University of California-Merced, this on-demand webinar discusses research that involved new radical reactio...
Presented by Eric Moschetta, this on-demand webinar describes how AbbVie built a robust kinetic model to understand a late stage API process
Kevin Stone针对Merck Chemical Engineering Research & Development（CERD）如何在形成烷化作用反应过程中利用工艺指纹识别工具展开了讨论。
