결정화 개발 가이드
공정 스케일의 고려
혼합 조건의 영향
결정화기에서 스케일 또는 혼합 조건을 바꿈으로써 결정화 공정의 반응 속도 및 최종 결정 크기에 직접 영향을 미칠 수 있습니다. 열 및 질량 전달 효과는 각각 과포화가 우세한 수준에서 온도 또는 농도 기울기가 비균질성을 생성할 수 있는 냉각 및 반용매 시스템을 고려할 때 중요합니다. 냉각 결정화의 경우 용기 벽면에 근접해 매우 높은 과포화 포켓으로 종종 나타나거나 반용매(및 또는 반응성) 결정화의 경우 첨가 위치에서 나타납니다.
다른 스케일에서 혼합 비교
매우 높은 과포화 포켓은 특정한 대규모의 결정화기 지역에서 매우 높은 핵형성 및 성장 속도를 발생시킬 수 있는데, 이는 최종 결정 크기 분포가 실험실 내 환경에서 달성한 것과 매우 다를 수 있다는 것을 의미합니다. 오른쪽 그래프에 나타난 것처럼, 동일한 결정화 공정에 대해 500mL 반응기를 2L 반응기로 바꾸는 경우 ParticleTrack를 통해 특성화되는 예기치 않은 핵형성 반응이 나타납니다. 또한 배치 전체에 걸쳐 생성된 미립자 수가 매우 많습니다.
결정화 반복성
변화하는 핵형성 반응 속도
결정화에서 국지성 과포화 누적 효과가 여기에 나와 있으며, 반용매 결정화 시스템에서 미삽입 결정화에 대한 핵형성 지점의 반복성을 확인할 수 있습니다. 이 공정의 경우(오른쪽), 특히 높은 첨가 속도에서 반용매가 액체 표면을 넘어 더 많이 첨가되는 경우 및 반응기 벽면에 인접하게 첨가되는 경우 3회 시행된 이런 실험의 넓은 오류 막대에서 확인할 수 있듯이 핵형성 지점은 매우 불일치합니다(D. O’Grady, M. Barrett, E. Casey 및 B. Glennon. (2007) 준안정 구역 한계에서의 혼합 효과 및 벤조산에 대한 반용매 결정화에서의 핵형성 반응 속도. 화학 엔지니어링 연구 및 설계, 85, 945 – 952). 추가로 반용매를 표면을 넘어 더 많이 첨가하는 경우 및 결정화기 벽면에 첨가하는 경우 핵형성이 낮은 반용매 농도에서 일관되게 즉시 발생합니다. 이러한 두 가지 우려사항의 이유로 인해 반용매가 벽면에 인접하여 첨가될 때 결정화기 내 혼합 조건은 반용매의 용이한 통합 및 피드 위치에서의 과포화 누적을 어렵게 만듭니다.
반용매 통합
결정화 반응속도에 미치는 영향
일관성에서 이 같은 분명한 차이가 나는 이유는 반용매가 용기에 통합되는 방식에 기인합니다. 이 비디오(왼쪽)는 위에 보이는 양쪽 첨가 위치(중앙 및 벽면)에 대한 전산 유체 역학(CFD) 추적자 실험을 보여줍니다. 반용매가 표면을 넘어 더 많이 첨가되는 경우 및 벽면에 인접하게 첨가되는 경우 액체를 벌크 용액에 효과적으로 통합하는 것이 까다롭습니다. 반용매가 임펠러에 인접하게 첨가될 때 반용매의 통합이 즉시 발생합니다. 이 결정화 시스템의 경우 반용매 통합 내에서의 이런 차이와 용기 전반에 걸친 과포화의 균질성 관련 차이가 핵형성 및 결정화 공정의 일관성에 큰 차이를 일으킵니다.
파손에서 혼합의 효과
전단율
질량 전달 효과와 더불어 결정화기 내 전단율은 파손으로 인해 결정에 물리적인 영향을 미칠 수 있습니다. 결정 파손은 시스템에서 고체 농도의 기능뿐 아니라 전단율의 기능을 합니다. 스케일 및 혼합 조건이 변함에 따라 고체 농도 및 전단율 기울기가 중요해질 수 있는데, 이는 결정화 공정이 확장됨에 따라 다소간의 파손이 발생할 수 있다는 것을 의미합니다. 이 예에서(오른쪽), 연속 결정화 공정에 대해 FBRM 기술(ParticleTrack)을 사용하여 확보한 현 길이 분포는 세 가지 다른 교반 강도에서 확인할 수 있습니다(E. Kougoulos, A.G. Jones 및 M.W. Wood-Kaczmar (2005) MSMPR(Mixed Suspension Mixed Product Removal) 결정화기의 변경된 지속적인 냉각을 사용한 유기 정밀 화학에 대한 결정화 반응 속도의 예측, Journal of Crystal Growth, Volume 273, Issues 3 – 4, 3 January 2005, 520 – 528페이지). 교반 및 관련 전단율이 증가함에 따라 미립자 결정 개수가 증가하면서 분포가 왼쪽으로 이동하는데 이는 결정 파손을 의미합니다. 이 결과는 일반적입니다. 하지만, 교반 강도는 확장 가능한 파라미터가 아니기 때문에 부피가 변화함에 따른 이러한 거동을 예측하는 것은 어렵습니다.
공정 최적화를 위한 입자 크기 분석
본 백서에서는 일반 입자 크기 분석 기법 및 고품질 입자 배송을 위해 어떻게 활용할 수 있는지에 대해 논의합니다. 사례에는 공정을 최적화하기 위해 사용된 인라인 입자 특성화 장치와 오프라인 입자 크기 분석기가 함께 설명됩니다.
모니터링, 최적화 및 제어 기술
결정화 단위 작업은 대상에 고유한 기회를 제공하여 최적화된 결정 크기 및 모양 분포를 제어하여 다음을 달성할 수 있습니다.
- 여과 및 건조 시간 감소
- 저장, 운송 및 유통 기한 문제 방지
- 저렴한 비용에서 일관성 있고 반복 가능한 공정 보장
어플리케이션
온도 제어로 결정 크기 및 모양 최적화에 적합한 어플리케이션
다형성 및 공정 파라미터의 영향 이해
다형성은 제약 및 정밀 화학 산업에서 많은 결정 고체들이 보이는 일반적인 현상입니다. 연구자들은 분리 속성을 향상시키고, 다운스트림 공정 문제를 극복하며, 생체 이용률을 증대하거나 특허 충돌을 방지하기 위해 의도적으로 원하는 다형체를 결정화합니다. 현장에서 실시간으로 다형성 및 형태학적 변형을 식별하면 예기치 않은 공정 변화, 사양을 벗어나는 제품 및 값비싼 제품 재처리를 방지할 수 있습니다.
결정 속성 및 공정 성능의 최적화
과학자는 최적의 공정 효율성으로 원하는 물리적 속성의 결정 제품을 얻기 위해 고가치 화학 화합물을 재결정화합니다. 올바른 용제를 선택하고 건조 결정 제품을 확보하기까지의 이상적인 재결정화 공정 설계를 위해 7가지 단계가 필요합니다. 이러한 재결정화 가이드는 재결정화 공정 개발에 대한 단계별 절차를 설명합니다. 이 가이드는 각 재결정화 단계에서 필요한 정보가 무엇인지 그리고 중요 공정 파라미터 제어 방법을 요약합니다
결정화의 구성 요소
일반적으로 용해도 곡선은 용해도, 온도 및 용매 유형 사이의 관계를 보여주기 위해 사용됩니다. 온도에 따른 용해도를 표시함으로써 과학자들은 원하는 결정화 공정 개발에 필요한 워크프레임을 생성할 수 있습니다. 적절한 용매가 선택되면 용해도 곡선은 효율적인 결정화 공정 개발을 위한 중요한 도구가 됩니다.
결정 핵형성 및 성장을 위한 추진력
과학자 및 엔지니어는 공정 중 과포화 레벨을 신중하게 조정함으로써 결정화 공정을 제어합니다. 과포화는 결정화 핵형성 및 성장을 위한 추진력으로서 결국 최종 결정 크기 분포에 영향을 미치게 될 것입니다.
인라인 입자 크기, 모양 및 개수 측정을 통한 결정화 개선
전체 농도에서 희석이나 추출을 하지 않고 입자 크기 및 모양 변화를 추적하기 위해 공정 내 프로브 기반 기술을 적용합니다. 입자 및 결정의 변화 속도 및 정도를 실시간으로 추적하여 결정화 성능을 위해 올바른 공정 파라미터를 최적화할 수 있습니다.
결정핵 삽입 프로토콜의 설계 및 최적화로 배치 일관성 개선
결정핵 삽입은 결정화 거동을 최적화하는 데 가장 중요한 단계 중 하나입니다. 결정핵 삽입 전략 설계 시, 결정핵 크기, 결정핵 로딩(질량) 및 결정핵 추가 온도와 같은 파라미터를 반드시 고려해야 합니다. 이러한 파라미터는 일반적으로 공정 반응 속도와 요구되는 최종 입자 속성을 기준으로 최적화되며 확대 및 기술 이전 시에 일정하게 유지되어야 합니다.
오일링 아웃 검출 및 방지(액체-액체 상 분리)
액체-액체 상 분리 또는 오일링 아웃(oiling out)은 결정화 공정에서 발생할 수 있는 입자 메커니즘을 검출하기 어려운 경우가 많습니다. 자세히 알아보십시오.
용매 추가로 결정 크기 및 개수를 제어하는 방법
반용매 결정화에서 용매 첨가율, 추가 위치 및 혼합은 용기나 파이프라인 내 국지성 과포화에 영향을 미칩니다. 과학자들과 엔지니어들은 반용매 추가 프로토콜 및 과포화 수준을 조정해 결정 크기 및 개수를 수정합니다.
과포화 제어로 결정 크기 및 모양 최적화
냉각 프로파일은 과포화 및 결정화 반응속도에 큰 영향을 미칠 수 있습니다. 공정 온도는 표면이 최적화된 결정 성장이 핵형성에 대해 부합하도록 최적화됩니다. 고급 기법은 온도 제어를 제공해 과포화 및 결정 크기와 모양을 수정합니다.
교반, 투여 및 결정화의 규모 확대
결정화기에서 스케일 또는 혼합 조건을 바꿈으로써 결정화 공정의 반응 속도 및 최종 결정 크기에 직접 영향을 미칠 수 있습니다. 열 및 질량 전달 효과는 각각 과포화가 우세한 수준에서 온도 또는 농도 기울기가 비균질성을 생성할 수 있는 냉각 및 반용매 시스템을 고려할 때 중요합니다.
Recover Lactose with High Yield and Scalable Process
Lactose crystallization is an industrial practice to separate lactose from whey solutions via controlled crystallization.
Improve Crystallization Experiments with Precise Control
The MSMPR (Mixed Suspension Mixed Product Removal) crystallizer is a type of crystallizer used in industrial processes to produce high-purity crystals.
출판물
결정화 온도 제어에 관한 간행물
백서
결정화 공정을 이해하기 위한 동적 메커니즘의 핵심은 이제 현장 현미경으로 파악할 수 있습니다. 백서에서는 선두적인 화학 회사들이 기존의 오프라인 현미경에 대한 대안으로 어떻게 혜택을 얻을 수 있는지에 대해 설명합니다.
결정화 공정의 결과는 최종 제품의 품질에 막대한 영향을 미칩니다. 새로운 백서는 결정화에 대한 기초를 소개하며 고품질 결정화 공정 설계를 위한 가이드라인을 제시합니다.
이 백서는 공정 개발 및 제조 중 결정 크기 분포를 최적화하는 전략에 대해 논의합니다.
산업용 결정화는 화학 산업에 있어서 중요한 분리 및 정화 단계입니다. 본 백서는 제품 품질 및 수율의 개선을 위해 인라인 입자 기술을 사용하여 결정화를 이해하고 최적화 및 제어하는 방법을 알려줍니다.
결정핵 삽입은 결정화 공정을 최적화할 때 핵심 단계로서 일정한 여과율, 수율, 다형성 및 입자 크기 분포를 보장합니다. 피드백 제어를 갖춘 첨단 결정핵 삽입은 과학자가 최적의 결정핵 삽입 조건을 달성하는 데 도움을 줍니다.
결정화의 실시간 모니터링이 제시되어 공정 개발, 최적화 및 확장을 위해 분석법을 개선할 수 있는 이점을 제공합니다. 본 백서는 이러한 많은 이점을 조사하는 사례 연구를 검토함으로써 다음을 가능하게 합니다.
본 백서는 화학자들이 다음과 같이 중요한 결정화 파라미터를 최적화하는 데 사용하는 방법론을 입증합니다.온도 프로필첨가 비율순도, 여과율 및 배치 반복성을 개선하기 위한 Seeding
입도 분석법은 고품질 입자 제품의 효과적인 전달을 위해 사용됩니다. 오프라인 입도 분석기를 공정 내 입자 특성화 장비와 결합하여 공정을 최적화하고 개선합니다.
웹 세미나
Snapdragon의 Eric Fang씨는 연속 유동 화학이 전체 value chain 전반에 어떻게 적용되는지 논의합니다. 신약 발견 및 개발에서 연속 유동 화학의 초기 구현으로 최고의 가치를 창출합니다.
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인용
Crystallization and precipitation citation list and publications
