결정화에서의 오일링 아웃이란 과포화로 인해 초기에 용해된 화합물이 고체의 결정 상태(현탁액) (이미지 1c) 대신 이차 액정 상태(유화액)(이미지 1a)를 생성하여 용액에서 분리되는 과정입니다. 오일링 아웃은 대부분 용질 분자가 결정 격자로 통합되는 것이 동적으로 방해를 받거나, 지연되거나, 시스템이 매우 높은 과포화를 경험할 때 발생합니다.
제품이 풍부한 오일링 아웃 액적의 용질 분자는 무작위로 배열되며 단단한 결정 격자에서 훨씬 더 높은 유동성을 보여줄 수 있습니다. 이로 인해 일반적으로 오일링 아웃 액적은 원치 않는 불순물을 위한 적절한 용매가 됩니다. 오일링 아웃 액적은 일반적으로 불안정하며 시간이 지남에 따라 무정형 물질(이미지 1b)로 변형되거나 자발적으로 결정 고체로 고형화될 수 있습니다.
오일링 아웃은 흔히 쉽게 검출되지 않고 누락될 수 있으며 결정화 개발 및 제조 과정에서 많은 공정 문제점이 일어나는 이유가 됩니다.
오일링 아웃에는 많은 공정 문제가 있습니다. 많은 경우, 최종 제품은 상 다이어그램의 시작점 및 예측할 수 없는 분자 메커니즘의 진화에 좌우됩니다.
결정화에서의 오일링 아웃을 식별하려면 바람직하지 않은 오일링 아웃 입자 메커니즘을 확실하게 감지할 수 있는 능력이 필요합니다. 핵생성과 마찬가지로 오일링 아웃은 결정화기에서 탁도를 유발하는데, 기존 방법(사람의 눈 또는 탁도 센서)은 동시에 발생할 경우 그 현상을 놓치거나, 다른 하나를 실수하거나, 둘을 구분하는 데 어려울 수 있습니다. 오일이 고체화되기 전 짧은 시간 동안만 존재하는 경우가 많기 때문에 오일링 아웃 과정 동안 현탁액을 샘플링하기는 어렵습니다. 샘플링 중에 일어나는 공정 조건의 변화는 유착, 결정 핵생성, 액적 용해 또는 응고로 이어질 수 있으며 오프라인 측정 결과에 대해 높은 수준의 의심과 불확실성을 갖게 됩니다.
이 예시는 EasyViewer(액적 이미지 분석이 포함된 iC Vision) 및 화학 반응기(고정밀 온도 제어)의 조합으로 어떻게 바람직하지 않은 오일링 아웃 현상(이미지 3a)을 확실하게 감지하고 식별하는지 보여주고 있습니다. 초기 탁도 증가는 액적 개수의 급격한 증가와 동시에 발생하지만 핵생성 발열 현상을 보이지는 않습니다. 추세, 이미지 및 핵 발열의 부족을 통해 오일링 아웃 입자 메커니즘을 확인할 수 있습니다.
다음 단계에서 액적 개수 경향은 감소하고(이미지 3b), 탁도는 증가하며 핵생성 발열로 인해 온도 profile에서 heat-bump가 발생합니다. 추세, 이미지 및 핵생성 발열은 결정화가 발생했다는 증거입니다(이미지 3c).
현장(In-situ) 비디오 현미경은 오일링 아웃 및 핵생성을 실시간 안정적으로 구별할 수 있음을 입증하는 데 성공했습니다. 다음 제어 및 최적화 전략을 이용하면 오일링 아웃 위험을 줄이거나 바람직하지 않은 입자 메커니즘을 완전히 제거할 수 있습니다.
그림 3에서 결정핵 미삽입 결정화 공정이 상대적으로 빠르게 냉각되고 있습니다. 탁도 신호가 증가하고 EasyViewer는 오일링 아웃(핵생성이 아님)에 의해 탁도가 생성되고 조금 후에 액적 고체화가 생성하는 발열을 식별합니다.
그림 4에 표시된 Application에서 동일한 공정은 초기에 오일링 아웃이 이전에 발생했을 때보다 더 높은 온도(더 낮은 과포화)로 냉각되고, 종결정(seed crystal)이 추가된 다음 냉각 현상이 매우 느리게 이어집니다. 액적 개수는 감소 추세를 보이며 오일링 아웃 액적 형성을 표시하지 않습니다.
결정핵과 냉각 속도 감소로 바람직하지 않은 오일링 아웃 공정을 방지하는 대 성공하였고 이는 사양에 맞는 최종 제품으로 이어졌습니다.
혼화성 차이(또는 안정적인 액체-액체 상 분리(LLPS))는 두 개 이상의 구성 성분의 혼합물이 두 개 이상의 액상으로 분할되어 보통 현탁액 시스템으로 이어지는 상 다이어그램의 영역입니다.
오일링 아웃은 보통 역학적 현상인 경우가 많습니다(냉각 속도, 과포화, 핵생성 역학, 교반 및 불순물 수준에 따라 다를 수 있음). EasyViewer로 예를 들자면, 안정적인 오일링 아웃 검출, 효과적인 결정핵 삽입 전략 및 느린 과포화 생성은 종종 오일링 아웃을 방지하는 데 효과적인 조치가 됩니다.
혼화성 차이로 인한 LLPS는 열역학적 현상(시스템 온도, 농도 및 혼화성 정도에 따라 다를 수 있음)이며, 상 분리는 교반, 불순물, 핵생성 역학 또는 과포화 생성 속도와 관계없이 발생합니다.
오일링 아웃 공정에 결정핵을 추가하는 것은 오일링 아웃 방지를 위해 훌륭한 조치인 경우가 많습니다. 그러나 혼화성 차이로 인해 발생한 현탁액에 결정핵을 추가하는 것은 결정핵 용출의 결과로 이어지며 그렇게 되면 결정화 공정이 시작되지 않습니다.
왼쪽의 예를 통해 대부분의 경우 혼화성 차이를 우회하기 위해 할 수 있는 유일한 선택은 용질 농도를 변경하거나 다른 온도 Profile에서 시스템을 작동하는 것임을 알 수 있습니다. 25% 고체 농도에서 온도 궤적은 현탁액을 형성하는 혼화성 차이(5c 이미지)에 도달하여 나중에 고체화되며(이미지 5d), 결정 성장을 위한 용액 농도를 거의 남기지 않습니다. 고체 농도가 5%인 경우, 온도 탄도는 혼화성 차이를 일으키지 않습니다(이미지 5a). 결정은 0°C 바로 아래에서 핵을 형성하고 큰 입자 크기로 성장합니다.
메틀러 토레도는 결정화 워크스테이션을 생성하는 도구들을 제공하여 과학자가 중앙집중식 소프트웨어 제품군의 단일 실험에서 과학 정보를 최대한 얻을 수 있도록 돕습니다. 공정 분석 기술(PAT)은 다음 정보를 제공합니다.
EasyViewer는 공정 내에 존재하는 결정, 입자 및 액적을 고해상도 이미지로 캡처할 수 있는 프로브 기반의 이미지 도구입니다.
뛰어난 정보 취합 성능과 탁월한 가용성이 결합된 EasyViewer는 과학자들의 의사결정을 더욱 빠르게 해주고 신속한 프로세스 개발을 도와주는 경쟁력 있는 도구입니다.
이 웹 세미나에서 Eli Lilly의 최고 과학자가 액체-액체 상 분리에 대한 경험과 2차 핵생성, 여과 성능 불량, 낮은 결정 순도 및 불만족스러운 수율과 같은 바람직하지 않은 결과에 대해 설명합니다. 또한, 이러한 문제들을 극복하고 잠재적으로 오일링 아웃 효과로부터 이익을 창출할 수 있도록 오일링 아웃 현상을 체계적으로 연구하는 방법에 대한 방법론이 제시됩니다. 두 가지 사례 연구가 해결책을 다음과 같이 설명합니다.
Bristol-Myers Squibb의 이 프레젠테이션에서는 높은 용질 농도에서 작업 시 배치 작업 중에 혼합성 용매 시스템에서 준안정 액체-액체 상 분리(LLPS)로 이어질 수 있는 방법을 설명합니다. 본 강의에서는 이 현상의 잠재적 부작용으로 제어되지 않은 핵생성 및 성장, 부적절한 불순물 리젝트, 제품의 용매 흡입, 고체의 형태적 불일치 등을 설명합니다.
인구 균형 모델링(PBM), 공정 분석 기술(PAT) 및 연속 결정화 공정 개발의 결합된 접근법으로 오일링 아웃 문제를 극복하는 데 성공했으며, 이는 공정 엔지니어가 내구성이 뛰어난 결정화 절차를 만드는 데 도움이 되었습니다.
