결정화 및 침전

결정화는 원자 또는 분자가 에너지 상태를 최소화하기 위해 잘 정의된 단단한 결정 격자 구조로 정렬되는 공정입니다.결정 격자의 가장 작은 구조체를 단위 셀이라고 하며, 이는 원자 또는 분자를 수용하여 거시적 결정을 커지게 할 수 있습니다. 결정화 중 원자와 단위 셀은 잘 정의된 각도로 결합하여 매끄러운 표면과 면을 가진 특징적인 결정 모양을 형성합니다.

결정화는 자연에서 발생할 수도 있지만 제약, 화학 및 식품 산업 내 분리 및 정제 단계로서 다양한 산업적 응용이 가능합니다.

결정화는 우리가 먹는 음식이나 복용하는 약에서부터 지역사회에 전력을 공급하기 위해 사용하는 연료에 이르기까지 우리 삶의 모든 측면에 영향을 미칩니다.

• 대부분의 농약 및 의약품은 개발 및 제조를 거치는 동안 많은 결정화 단계를 거칩니다.
• 식품 산업에서는 인간과 동물이 섭취할 수 있도록 유당, 리신과 같은 성분들이 결정체로 공급됩니다.
• 석유화학 산업의 주요 안전 문제는 심해 파이프라인 내 가스 하이드레이트의 의도치 않은 결정화입니다.

이러한 이유로 전 세계 다양한 산업에 종사하고 있는 과학자 및 엔지니어들이 매일 결정화 공정을 이해하고, 최적화하며, 제어해야 하는 것입니다. 효과적이고 효율적인 결정화는 높은 품질과 안전한 생산을 보장합니다.

제품 품질. 제품 품질에서 결정화가 중요한 것은 입자 크기, 순도 및 제품 수율에 영향을 미치기 때문입니다. 예를 들어 제약 산업에서 원하는 제품 사양을 충족하려면, 활성 제약 성분(API)의 결정화를 엄격하게 제어해야 합니다.

공정 품질. 결정화는 건조, 유동성, 확장성 등 공정 품질에도 영향을 미칩니다. 예를 들면 API 결정화 공정의 폭넓은 입도 분포가 느린 여과 및 비효율적인 건조를 유발하여, 제조 공정 전체에 지장을 줄 수 있습니다.

결정에는 여러 가지 중요한 속성이 있지만, 그 중에서도 결정 크기 분포는 최종 제품(그리고 이를 구현하는 데 필요한 공정)의 품질과 효능에 가장 큰 영향을 미칩니다. 결정의 크기 및 형태는 이러한 중요 속성들의 변화에 특히 취약한 여과 및 건조 성능으로 인해 결정화 장치의 핵심 다운스트림 단계에 직접적인 영향을 미칩니다. 마찬가지로 최종 결정 크기 또한 최종 제품의 품질에 직접적인 영향을 미칩니다. 제약 화합물에서 생체 이용률 및 효능은 향상된 용해도 및 용해 특성을 위해 자주 요구되는 더 작은 입자를 갖는 입자 크기와 종종 관련이 있습니다.

올바른 결정화 조건 및 공정 파라미터를 신중하게 선택함으로써 결정 크기 분포를 최적화하고 제어할 수 있습니다. 과학자들은 공정 파라미터가 핵형성, 성장 및 분해 등의 핵심 변형에 어떤 영향을 미치는지 이해함으로써 원하는 속성의 결정을 개발 및 제조하여 효율적으로 시장에 출시할 수 있습니다.

생성물 결정화를 위해 선택하는 방법은 여러 요인에 따라 달라질 수 있으나, 결정화를 수행하기 위한 일반적인 단계는 6가지로 나뉩니다. 과학자들은 용해도 곡선을 사용하여 원하는 결정화 공정을 개발하기 위한 프레임워크를 만듭니다. 용해도 곡선은 용해도 대비 온도를 표시하여 결정화 공정의 요인들을 측정합니다. 이 중 한 가지 요인은 결정화 공정의 1단계에서 사용할 적절한 용매를 선택하는 것입니다.

일반적으로 포화된 시작 용액에서 생성물의 용해도가 감소함으로써 결정화가 이루어지므로 적절한 용매가 중요합니다. 용매를 선택할 때 고려해야 할 사항은 다음과 같습니다.

• 용해도: 용해될 수 있는 용질의 양은 얼마인가?
• 안전 및 환경적 영향: 취급할 용매의 실용성은 어느 정도인가?
• 폐기 비용: 용매는 어떻게 폐기해야 하는가?

용매와 더불어 온도 역시 결정화 발생 여부를 측정하는 데 중요한 요소입니다. 특정 온도에서는 생성물의 최대 수량을 용매에 용해시킬 수 있습니다. 이 온도에 도달하면 용액이 포화되고, 용해되지 않는 불순물을 뜨거운 용액으로부터 걸러낼 수 있습니다.

결정화는 일반적으로 이 4가지 방법 중 하나 또는 몇 가지의 조합으로 용액 내 용질의 용해도를 낮춤으로써 발생합니다. 용해도가 감소하면 용액이 과포화됩니다. 과포화는 결정 핵형성 및 성장의 원동력입니다. 과포화가 필수적인 결정화 단계인 것은 결정 생성물 요인(예: 크기 분포 및 위상)을 측정하기 때문입니다. 결정화 방법 선택은 결정화에 이용할 수 있는 장비, 결정화 공정의 목적, 그리고 선택된 용매 내 용질의 용해도 및 안정성에 좌우됩니다.

• 냉각 결정화: 고온에서 다량의 용질이 용해되면 용액이 제어 가능한 냉각을 거칠 때 결정화를 시작할 수 있습니다.
• 반용매 첨가: 제어 가능한 방식으로 반용매를 용액에 첨가하면 용액의 용해도가 감소하고 결정화에 필요한 과포화가 증가합니다.
• 증발: 용해도가 온도 함수도, 용매 조성도 아닌 경우에는 증발 결정화가 필요합니다. 용해도가 높은 용액을 끓는점까지 가열하면 증발을 통해 용매가 사라집니다. 이는 결정화로 이어집니다. 증발율을 기준으로 최종 생성물 속성을 측정할 수 있습니다.
• 반응(침전): 화학 반응(예: 산/염기 중화)을 통해 생성물을 얻으면 반응이나 침전을 통해 결정화가 발생할 수 있습니다.

용해도가 감소함에 따라 결정이 핵을 형성하고 성장을 하는 지점에 도달합니다. 결정 핵형성이 이뤄지는 이 지점을 준안정 한계라고 합니다. 과포화는 특정 온도에서 실제 농도와 용해도 농도 간에 나타나는 차이입니다. 생성물이 결정화되면 순도가 높은 생성물 결정이 형성되고 불순물이 용액 내에 남게 됩니다. 공정 파라미터(예: 결정핵 삽입 전략의 통합)를 사용하여 과포화를 제어하고, 배치 일관성을 향상시키고, 형성된 생성물을 최적화할 수 있습니다.

용해도에 따라 하나 이상의 결정화 방법(냉각, 반용매, 증발 또는 반응 결정화)을 수행하여 높은 제품 수율을 달성할 수 있습니다. 효율적인 결정화 공정을 설계하려면 과포화 정도에 대한 제어 및 입자 메커니즘 결정이 거치는 과정에 대한 이해가 필요합니다.

대부분의 결정화 공정에서 원하는 생성물은 정제된 고체 입자입니다. 이러한 결정은 여과를 통해 모액으로부터 분리해야 합니다. 생성물을 얻기 위한 효율적인 여과 공정에 필요한 작업은 다음과 같습니다.

• 여과용 결정 현탁액
• 구동력으로 사용되는 진공 트랩 또는 압력
• 여과 장비(예: 여과지, 다공성 플레이트 깨끗한 플라스크)

마지막으로, 정제된 결정 생성물을 대기 또는 진공 방법으로 건조시킵니다. 사용되는 방법은 용매 유형, API의 열 및 기계 안정성 등 여러 요인에 따라 좌우됩니다.

입자 크기 및 개수, 화학적 조성은 다양한 산업에서 공정의 성공적인 개발, 이동 및 운영을 위해 효과적으로 특성화하는 데 있어 중요합니다.

전통적인 오프라인 입도 분석기는 품질 관리 실험실에서 입자 속성을 정확하게 측정하기 위해 사용됩니다. 그러나 일관된 측정을 위해서는 샘플 준비 시 반드시 주의를 기울여야 합니다. 샘플링과 분석 사이에 시간 지연 및 입자 변동 가능성은 기존의 입도 분석 접근법을 공정 최적화 및 개선에 활용하기 어렵게 만듭니다.

공정 중 측정 기기는 직접적으로 입자 크기, 개수 및 구성이 실시간으로 공정에서 변화하는 방식을 추적할 수 있는 기회를 제공합니다. 과학자들은 공정 시작부터 끝까지 입자가 움직이는 방식을 이해하고, 입자 변화와 공정 파라미터를 비교함으로써 입자 시스템을 심층적으로 이해할 수 있습니다. 이를 통해 용도에 적합한 입자를 생성할 수 있고, 증거 기반 분석법을 사용하여 최적화해야 할 공정을 모니터링할 수 있으며, 생산 중에 문제 해결을 수행할 수 있습니다.

공정 중 입자 측정은 입자들이 실제로 공정 중 자연스럽게 움직이는 방식에 대한 추가 정보를 제공함으로써 기존의 입도 분석을 보완합니다. 품질 관리 실험실에서 사양의 편차를 보고할 경우, 공정 중 입자 측정을 사용해 근본 원인 분석을 수행할 수 있습니다. 마찬가지로, 공정 중 입자 측정은 공정이 사양을 벗어나는 시점을 예측하고 오프라인 분석 및 품질 검증을 위해 공정에서 샘플을 취해야 하는 시점을 식별하도록 도움을 줄 수 있습니다. 품질 관리를 위한 기존의 입도 분석에 공정을 이해하고 최적화하며 문제를 해결하기 위한 공정 중 입자 측정을 결합함으로써, 과학자들은 더 적은 시간 동안 더 적은 총 비용으로 보다 높은 품질의 입자 공정을 개발할 수 있습니다.

이 사례에서 입도 분석기를 사용할 때, 배치 종료 시의 냉각 속도는 이차 핵형성을 유도하여 많은 미세 입자가 형성되게 합니다. 냉각 속도 상승은 과포화를 보다 빠르게 발생시키며 이는 성장보다는 핵형성으로 소비됩니다. 원하는 결정 크기 분포 사양을 달성하기 위해서는 냉각 속도를 신중하게 제어하는 것이 중요합니다.

얼음의 결정 크기 분포는 아이스크림의 맛과 일관성에 중요한 역할을 하는데, 50μm 이하의 결정이 100μm 이상의 결정보다 맛과 일관성이 우수합니다. 농약 생성물의 경우에는 노즐을 막지 않고 분사될 수 있을 만큼 입자가 작은지, 그리고 인근 들판으로 흘러가지 않을 만큼 입자가 큰지 확인하는 것이 중요합니다.

스케일 전반의 결정 크기 분포를 제어하는 것은 어려운 일이지만, 가능한 최고의 품질로 비용 효율적인 공정을 보장하는 최적의 크기, 수율 및 모양 분포를 제공하는 결정화 공정을 이해할 수 있는 기회가 존재합니다.

공정 조건을 현장(In-situ) 입자 분석으로 오버레이함으로써, 과학자들은 공정 파라미터가 농도, 크기, 모양 및 구조에 어떤 영향을 미치는지 쉽게 이해하여 더욱 빠르게 더 나은 결정을 내리고, 공정 위험을 제거하고, 문제를 해결할 수 있습니다.

온도, 교반 및 분주 속도 등의 공정 파라미터는 입자 시스템의 생성물 및 공정 품질에 직접적인 영향을 미칩니다.EasyMax, OptiMax, RC1 및 RX-10은 진정한 입자 엔지니어링을 위한 공정 조건의 정밀 제어 및 기록을 보장합니다.

• 모든 공정 데이터는 온도 또는 분주 램프와 같은 레시피 단계를 사전에 프로그래밍하든, 혹은 공정 중에 조정하든 관계 없이 기록됩니다.
• ReactIR, ReactRaman, EasyViewer 및/또는 ParticleTrack 등 공정 분석 기술(PAT) 도구에서 수집한 정보는 입자 메커니즘을 쉽고 빠르게 이해할 수 있도록 공정 파라미터 추세에 오버레이 될 수 있습니다.
• 화학 전문가 및 엔지니어들은 정밀한 실행을 통해 무인 공정을 자신 있게 실행할 수 있습니다.

입자의 크기, 모양 및 농도는 결정화 공정 중 모든 단계 또는 스케일에서 핵심적인 정보에 속하기 때문에 중요 품질 속성(CQA)을 구성합니다.입도 분석기는 성공적인 결정화 공정 개발을 위해 입자 및 중요 입자 메커니즘을 신속하게 가시화 및 정량화합니다.

• 입자 속성 및 입자 메커니즘은 과학자가 실험실에 머무를 수 없는 경우에도 언제나 검토 및 분석용으로 기록됩니다.
• 과학자들은 자동 반응기와 ParticleTrack 및 EasyViewer 간의 상호운용성을 통해 입자 크기 또는 개수에 따라 제어되는 냉각 또는 반용매 분주 속도에 대한 피드백 제어 루프를 설정하여 과도한 미립자와 같이 원치 않는 입자 집합을 최소화할 수 있습니다.
• 모든 과학자들은 직관적인 "실험 시작 마법사(Start Experiment Wizard)"를 통해 쉽고 빠르게 고품질 입자 데이터를 수집할 수 있습니다.

용액 농도, 과포화 및 결정 형태(다형체)는 종종 연결되어 결정화 공정 개발의 성공에 큰 영향을 미칩니다.

ReactIR 및 ReactRaman은 체계적으로 용액 및 입자 조성을 분석하여 언제나 원하는 공정 종말점을 달성합니다.

• 용액 조성 및 입자 단위 셀 구성은 실시간 체계적으로 분석, 기록 및 가시화됩니다.
• 과학자들은 ReactIR 및 ReactRaman 등 분광광도계 PAT 도구와 자동 반응기의 조합을 통해 과포화를 제어 파라미터로 바꿀 수 있고, 일정한 과포화 수준에서 결정화 공정을 실행하여 더 균일한 입도 분포를 달성할 수 있습니다.
• 통합 One Click Analytics는 신속한 증거 기반 의사 결정을 위해 의미 있고 이해하기 쉬운 화학 및 구조 정보를 자동으로 찾아내고 보여줍니다.

결정화 제어는 주요 품질 속성을 달성하는 데 매우 중요하며 결정화도, 결정 크기, 입도 분포, 다형성 등에 영향을 미치는 상호작용 요인은 매우 많습니다. Dynochem 모델링은 결정화 이면의 과학을 밝히는 데 도움이 되며 결정화 공정을 위한 이해 가능하고 실용적인 설계 공간을 개발할 수 있게 합니다. Dynochem은 현장(In-situ) 분석 측정을 통해 얻은 데이터를 활용하여 용해도/과포화 프로필을 핵심 변수(예: 온도, 결정핵 로딩 및 냉각 속도)의 계수로 모델링합니다. 예를 들면 결정화 유도에 사용되는 분석법(증류, 반용매 첨가 등)과 관련 있는 변수를 빠르게 모델링하여, 생성물 순도와 수율 간의 균형에 가해지는 냉각 프로필의 영향을 측정할 수 있습니다. Dynochem은 결정화 스케일업(또는 문제 해결 목적의 스케일다운) 측면에서 물리화학적 변수(혼합, 교반 속도 및 열 전달 등)와 이러한 변수가 결정화에 미치는 영향을 이해하고 최적화하는 데 사용됩니다. Dynochem 모델링은 결정화가 모든 스케일에 걸쳐 잘 제어되고 재현 가능해지도록 적절한 공정 조건을 빠르게 파악합니다.    

아래 결정화 자료에 대해 알아보십시오.

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