Recristalización

La recristalización es una técnica de purificación para separar un producto cristalino de alto valor de las impurezas no deseadas disueltas en el licor madre. Estrictamente hablando, la recristalización es un proceso en el que un material cristalino inicialmente solidificado vuelve a disolverse y cristalizarse para producir cristales de producto final del tamaño, forma, pureza y rendimiento deseados. Los mecanismos subyacentes, la disolución y recristalización también pueden minimizar la energía interna del cristal para alcanzar un equilibrio energético más global que derive en un polimorfo estable. Mientras que la recristalización se suele aplicar deliberadamente para optimizar los cristales y los procesos, la recristalización incontrolada puede conducir a la formación no deseada de hidratos y disolventes o a la transformación polimorfa.

Esta guía de recristalización de siete pasos proporciona información esencial para diseñar procesos de recristalización eficientes con unas prestaciones del producto y del proceso óptimas.

El primer paso de la recristalización es un procedimiento de selección de disolventes basado en propiedades como:

• Riesgo potencial
• Impacto medioambiental
• Costo de compra y eliminación

Dependiendo de su estructura molecular, un soluto puede clasificarse como soluble, parcialmente soluble o insoluble en estos disolventes o mezcla de disolventes. Para entender esta relación termodinámica, es necesario evaluar el comportamiento de solubilidad dependiente de la temperatura del soluto en una amplia gama de disolventes diferentes. La solubilidad puede ser alta o baja a temperatura ambiente, una función de la temperatura que aumenta fuertemente, o casi independiente de la temperatura en absoluto. Los métodos de cribado de alto rendimiento determinan rápidamente los datos de solubilidad para un gran número de sistemas de solutos/disolventes.

A. Recristalización por enfriamiento
Un sistema de solutos/disolventes con baja solubilidad a baja temperatura, pero con una solubilidad que es una función de la temperatura que aumenta fuertemente, es adecuado para la recristalización por enfriamiento. Una gran cantidad de soluto puede disolverse a alta temperatura y, debido a la menor solubilidad a baja temperatura, el enfriamiento controlado puede iniciar la recristalización. Los solutos sensibles a la temperatura que se descomponen a temperaturas elevadas no son adecuados para la recristalización por enfriamiento.

B. Recristalización con antidisolventes
Los sistemas de solutos/disolventes con alta solubilidad a baja temperatura y la disponibilidad de un antidisolvente mezclable cumplen con los requisitos para la recristalización con antidisolventes. La adición controlada de antidisolvente reduce la solubilidad en la mezcla y desencadena la recristalización. Existen dos formas comunes de funcionamiento que son: la adición de antidisolventes a la solución de producto o la adición de solución de producto a los antidisolventes (adición inversa). Las desventajas de la recristalización con antidisolventes son la introducción de un disolvente adicional, la alta supersaturación local en el punto de adición, la reducción de la productividad volumétrica y la necesidad de separar disolventes en procesos posteriores.

C. Recristalización por evaporación
La alta solubilidad a baja temperatura y la falta de disponibilidad de un antidisolvente a menudo requiere recristalización por evaporación. La retirada del disolvente reduce la solubilidad en la mezcla restante y una vez que se crea una sobresaturación suficiente, se produce la recristalización. Los desafíos en la recristalización por evaporación son la introducción de burbujas de gas, que pueden actuar como fuente de nucleación, la dificultad de predecir los puntos de siembra y el escalado impredecible.

D. Recristalización (precipitación) por reacción
Cuando el soluto deseado se genera a través de una reacción química entre dos compuestos complejos o una neutralización ácido/base, el método se denomina recristalización reactiva. La reacción química progresiva aumenta la supersaturación del soluto, que finalmente se recristaliza. La creación de supersaturación puede ser extremadamente rápida, lo que genera una supersaturación alta en el punto de mezcla, una nucleación extensiva, un control deficiente del proceso y un difícil manejo de los procesos posteriores.

Comprender el comportamiento de solubilidad de un compuesto es un requisito importante para el adecuado desarrollo del proceso de recristalización. El conocimiento de la cantidad de soluto que puede disolverse en un disolvente y la cantidad de soluto que permanecerá al final en el licor madre es fundamental para evaluar la eficiencia de la recristalización. Para la cristalización de una solución, la solubilidad es la cantidad máxima de soluto que puede disolverse en una cantidad dada de disolvente a una temperatura específica.

Un sistema queda sobresaturado cuando la concentración de solución disuelta excede el límite de solubilidad a una temperatura dada. Según la cinética, la solución tiene la capacidad de permanecer sobresaturada en un rango de temperatura y tiempo antes de recristalizarse. El tiempo transcurrido entre la creación de la supersaturación y la formación de los primeros cristales se denomina tiempo de inducción. El aumento de la supersaturación reduce el tiempo de inducción a un punto en el que la formación de cristales ocurre espontáneamente en cuanto la supersaturación aumenta todavía más. Este punto se define como límite metaestable, la diferencia entre la curva de solubilidad y la curva metaestable es el ancho de la zona metaestable.

Durante la recristalización, se requiere un control estricto sobre la supersaturación, nucleación y crecimiento para lograr un producto final con las propiedades físicas deseadas. La ayuda de los cristales semilla suele ser clave para iniciar los procesos de recristalización de forma sólida y repetitiva. Los procesos no sembrados a menudo muestran una nucleación espontánea incontrolada, lo que puede llevar a una variación extrema del proceso, especialmente durante el escalado y la fabricación a gran escala. Normalmente, se aplican las siguientes estrategias de siembra:

• Diminuta (0,1-1 %): Con suerte, se evita el aceitado, la nucleación incontrolada o el choque. Puede ser satisfactorio en el laboratorio, pero rara vez es eficaz o firme a mayor escala.
• Pequeña (1-5 %): Núcleo controlado pero no suficiente para obtener exclusivamente un crecimiento cristalino. Son probables la nucleación secundaria a lo largo del proceso y las distribuciones bimodales.
• Grande (5-10 %): Mejora la probabilidad de crecimiento cristalino con la posibilidad de suprimir la nucleación secundaria para evitar distribuciones bimodales.

La siembra eficaz depende del método y el momento de la adición de semillas, la calidad del material de siembra y la velocidad a la que se genera la supersaturación. La siembra es más eficaz si se añaden cristales como una lechada de semillas a mitad de camino hacia la zona metaloestable. Los cristales de semillas deben ser de tamaño uniforme y tener superficies lisas para activar la recristalización. Muchos procesos de recristalización se benefician del envejecimiento de las semillas, donde la temperatura se mantiene constante después de la siembra hasta que la supersaturación se agota antes de continuar.

La reducción del tiempo de procesamiento, el consumo de energía y los residuos, la asignación óptima de recursos y el alto rendimiento del proceso son parámetros importantes para elaborar productos de cristal que se puedan vender al menor coste posible. Basándose en los datos de solubilidad, se aplican uno o más métodos de recristalización (por ejemplo, por enfriamiento, con antidisolvente, por evaporación o reactiva) para alcanzar un punto final de alto rendimiento en el diagrama de fase.

El control cuidadoso sobre el grado de supersaturación y la comprensión de los mecanismos de las partículas que atraviesan los cristales es fundamental para diseñar procesos de recristalización eficientes con un rendimiento óptimo de los procesos posteriores.

En la mayoría de los procesos de recristalización, las partículas sólidas son el producto deseado, que necesita separarse del licor madre mediante filtración. Los requisitos básicos para un proceso de filtración eficiente son:

1. Suspensión de cristales con un bajo número de partículas finas
2. Medio filtrante adecuado
3. Fuerza motriz (presión o vacío)
4. Equipo de filtración (para recoger el fluido y retener la torta de filtro)

Después de la filtración, la torta se lava normalmente con un antidisolvente fácil de evaporar para eliminar el licor madre restante y ayudar en el proceso de secado.

La eliminación evaporativa de la humedad de la torta de filtro húmeda es, a menudo, el paso final de la producción antes de que se obtenga un producto de cristal usable. Según la estabilidad térmica y mecánica de la molécula y el cristal del ingrediente farmacéutico activo (API), del tipo de disolvente y del riesgo de transformación polimórfica, se aplica un método de secado adecuado (atmosférico o al vacío).

Visto desde fuera, puede parecer que un proceso de cristalización está funcionando sin problemas. Sin embargo, los mecanismos de cristalización ocultos pueden afectar drásticamente al resultado final.

• La aglomeración puede atrapar las impurezas.
• El aceitado provoca un control deficiente.
• La nucleación secundaria ralentiza la filtración.

Esta guía práctica describe siete mecanismos ocultos que pueden influir en el proceso de cristalización y plantear las estrategias para controlarlos.

• Palbociclib Commercial Manufacturing Process Development. Part II: Regioselective Heck Coupling with Polymorph Control for Processability, Mark T. Maloney, Brian P. Jones, Mark A. Olivier, Javier Magano, Ke Wang, Nathan D. Ide, Andrew S. Palm, David R. Bill, Kyle R. Leeman, Karen Sutherland, John Draper, Adrian M. Daly, Joseph Keane, Denis Lynch, Marie O’Brien, and Joanne Tuohy, Organic Process Research & Development 2016 20 (7), 1203-1216, DOI: 10.1021/acs.oprd.6b00069
  
  
• Operating Strategy to Produce Consistent CSD in Combined Antisolvent-Cooling Crystallization Using FBRM, Martin Wijaya Hermanto, Pui Shan Chow, and Reginald B. H. Tan, Industrial & Engineering Chemistry Research 2012 51 (42), 13773-13783, DOI: 10.1021/ie301626c

La recristalización es una operación de unidad de varios pasos, que depende del control eficaz del proceso para obtener un producto final con las propiedades deseadas. Una estación de control de recristalización contecnología analítica de procesos (PAT) in situ proporciona el control necesario sobre todos los parámetros esenciales:

• Temperatura, agitación, pH y dosificación con un reactor de síntesis química
• Tamaño y recuento de partículas con ParticleTrack
• Morfología de partículas y mecanismos complejos con microscopio en tiempo real
• Supersaturación disponible con espectroscopia FTIR
• Obtenga un polimorfo con el espectrómetro Raman de ReactRaman

Una estación de trabajo de recristalización con PAT in situ minimiza la necesidad de muestreo y proporciona datos de procesamiento en tiempo real para una interpretación inmediata, lo que reduce sustancialmente el tiempo de desarrollo y el coste del trabajo analítico fuera de línea. La recopilación continua de datos proporciona una imagen más representativa del proceso, lo que permite una comprensión exhaustiva de este. Las soluciones de software integradas permiten la automatización completa de la recristalización (ciclos de control de retroalimentación) y un funcionamiento seguro durante la noche.