Руководство по разработке процесса кристаллизации
Управление скоростью добавления
C использованием профиля локального пересыщения
Пересыщение создают путем уменьшения растворимости продукта в растворе, обычно путем охлаждения или добавления противорастворителя. Скорость охлаждения раствора или добавления противорастворителя напрямую влияет на степень пересыщения.
В данном примере готовят недонасыщенные растворы бензойной кислоты в смесях этанол — вода и добавляют воду с фиксированной скоростью 0,1 и 0,2 г/с соответственно, при фиксированной температуре 25 °C. Концентрацию в жидкости измеряют в реальном времени при помощи локальной ИК-Фурье спектроскопии (FTIR). На рисунке справа представлена кривая растворимости бензойной кислоты в смесях этанол — вода с профилями снятия пересыщения для каждого эксперимента. Профиль снятия пересыщения показывает, что растворение начинается с недонасыщенной области. По мере добавления воды процесс проходит через кривую растворимости в пересыщенную область. Концентрация в жидкости падает при зарождении кристаллов и остается вблизи кривой растворимости. В конце периода добавления противорастворителя концентрация жидкости падает до значений кривой растворимости. При более быстром добавлении противорастворителя уровень пересыщения остается высоким из-за накопления, опережающего рост и образование кристаллов.
Оптимизация параметров процесса
Регулирование пересыщения и размеров
В этом эксперименте изменение технологических параметров и уровня пересыщения влияет на размер и форму кристаллов. Это иллюстрируют изображения, полученные с использованием технологии PVM (ParticleView) в конце каждого эксперимента (показаны справа). Медленное добавление приводит к появлению крупных, хорошо сформированных удлиненных пластин, а при быстром добавлении формируются тонкие иглы, легко образующие агломераты. Этот результат показывает, что при изменении пересыщения в системе кристаллизации можно изменять размер, форму кристаллов и степень агломерации. Эксперимент доказывает важность контролирования уровня пересыщения.
Этот простой пример иллюстрирует ключевой принцип:
- для получения крупных кристаллов пересыщение должно проходить медленно;
- для получения мелких кристаллов требуется быстрое пересыщение.
Проблемы, связанные с пересыщением
Чистота и масштабирование
Зависимость между скоростью добавления противорастворителя и размером получаемых кристаллов в современной науке хорошо изучена. Однако при разработке и усовершенствовании эмпирически эффективных процессов кристаллизации возникает ряд нюансов. Например, быстрое достижение пересыщения может приводить к образованию нежелательных примесей в форме неустойчивых масляных фаз (а) или нежелательных полиморфных форм (b). Также не всегда есть возможность ради получения крупных кристаллов увеличить длительность цикла, то есть использовать сверхнизкую скорость охлаждения или добавления противорастворителя.
Оптимизация кристаллизации с помощью регулирования степени пересыщения
Представленный метод позволяет использовать без калибровки локальную ИК-спектроскопию нарушенного полного отражения с преобразованием Фурье (ATR-FTIR) для получения и регулирования качественных кривых перенасыщения.
Технологии контроля, оптимизации и регулирования
Применяя типовые операции в ходе кристаллизации, можно добиться оптимального распределения кристаллов по размеру и форме. В результате:
- резко сокращается длительность фильтрации и сушки;
- разрешаются проблемы, связанные с хранением и транспортировкой продукта;
- обеспечивается воспроизводимость процессов кристаллизации и снижаются издержки.
Применение
Области применения добавления противорастворителя при пересыщении
Обнаружение, изучение и контроль полиморфизма. Выявление и анализ полиморфных превращений.
Полиморфизм часто наблюдается в кристаллических твердых веществах, используемых в фармацевтической промышленности и тонком органическом синтезе. Иногда ученые стремятся намеренно создать определенную полиморфную модификацию вещества, например, чтобы улучшить его выделяемость, предотвратить трудности на последующих этапах процесса, увеличить биодоступность или избежать нарушения авторских прав. Выявление полиморфных и морфологических превращений in situ и в режиме реального времени исключает такие риски, как неожиданные сбои в процессе, получение некондиционного продукта и дорогостоящая переработка материалов.
Оптимизация свойств кристаллов и параметров процесса
Перекристаллизация ценных химических соединений позволяет получить кристаллический продукт с нужными физическими свойствами при оптимальной эффективности процесса. Для разработки наилучшего процесса перекристаллизации требуется семь шагов, которые охватывают все этапы — от выбора подходящего растворителя до получения сухого кристаллического продукта. В настоящем руководстве по перекристаллизации описана пошаговая процедура разработки процесса перекристаллизации. Читатели узнают, какие данные нужны на каждом этапе перекристаллизации и как контролировать важнейшие параметры процесса.
Методы определения и современные технологии
Кривые растворимости широко применяются для графического выражения взаимосвязи между растворимостью, температурой и типом растворителя. Опираясь на них, ученые создают процессы кристаллизации. Когда подходящий растворитель выбран, кривая растворимости позволяет определить наиболее эффективный метод кристаллизации.
Движущая сила зарождения и роста кристаллов
Ученые и инженеры управляют процессом кристаллизации, регулируя степень пересыщения в растворе. Пересыщение — это движущая сила зарождения и роста кристаллов, и именно от нее зависит их распределение по размерам.
Улучшите процесс кристаллизации, измеряя форму, размер и количество кристаллов в потоке
Современные методики, основанные на применении датчиков, позволяют контролировать изменение размера и формы кристаллов в концентрированных растворах, не прибегая к разбавлению или экстракции. С их помощью можно оптимизировать параметры кристаллизации.
Разработка и оптимизация процедур введения затравки для повышения стабильности партии
Введение затравки — критически важный фактор, который необходимо учесть при оптимизации процесса кристаллизации. При разработке схемы затравливания следует учитывать такие параметры, как количество (масса) затравки, размеры частиц и температура при добавлении. Эти параметры, которые обычно оптимизируются с учетом кинетики процесса и требуемых конечных свойств частиц, должны оставаться стабильными в ходе масштабирования и технологического переноса.
Обнаружение и предотвращение образования новой жидкой фазы (разделения фаз в системе жидкость — жидкость)
В реальной технологической среде трудно наблюдать процессы образования новой жидкой фазы или разделения фаз в системе жидкость — жидкость, происходящие во время кристаллизации. Подробнее.
Каким образом добавление растворителя позволяет регулировать размер и количество кристаллов?
При кристаллизации с противорастворителем на локальное пересыщение в резервуаре или трубопроводе влияют место и скорость добавления растворителя, а также перемешивание. Ученые и технологи изменяют размер и количество кристаллов путем коррекции протокола добавления противорастворителя и степени пересыщения.
Регулировка пересыщения оптимизирует размер и форму кристаллов
Профиль охлаждения оказывает большое влияние на пересыщение и кинетику кристаллизации. Выбор правильного температурного режима в зависимости от площади поверхности кристаллов обеспечивает оптимальные параметры зарождения и роста кристаллов. Современные методы обеспечивают контроль температуры, позволяющий менять уровень пересыщения, размеры и форму кристаллов.
Масштабирование перемешивания, дозирования и кристаллизации
Изменение масштаба или условий перемешивания в кристаллизаторе может напрямую влиять на кинетику процесса кристаллизации и на окончательный размер кристалла. Тепло- и массоперенос — важные факторы, влияющие на охлаждение и действие противорастворителей. Температурные и концентрационные градиенты могут стать причиной неодинаковых уровней пересыщения.
Формирование структурированных упорядоченных решеток для сложных макромолекул
Кристаллизация белков — это процесс и метод формирования структурированных упорядоченных решеток для макромолекул, зачастую имеющих сложное строение.
Recover Lactose with High Yield and Scalable Process
Lactose crystallization is an industrial practice to separate lactose from whey solutions via controlled crystallization.
Generate Supersaturation and Determine Final Crystal Product
A well-designed batch crystallization process is one that can be scaled successfully to production scale - giving the desired crystal size distribution, yield, form and purity. Batch crystallization optimization requires maintaining adequate control of the crystallizer temperature (or solvent composition).
Real-Time Monitoring for Modeling and Control
Continuous crystallization is made possible by advances in process modeling and crystallizer design, which leverage the ability to control crystal size distribution in real time by directly monitoring the crystal population.
Improve Crystallization Experiments with Precise Control
The MSMPR (Mixed Suspension Mixed Product Removal) crystallizer is a type of crystallizer used in industrial processes to produce high-purity crystals.
Полиморфизм часто наблюдается в кристаллических твердых веществах, используемых в фармацевтической промышленности и тонком органическом синтезе. Иногда ученые стремятся намеренно создать определенную полиморфную модификацию вещества, например, чтобы улучшить его выделяемость, предотвратить трудности на последующих этапах процесса, увеличить биодоступность или избежать нарушения авторских прав. Выявление полиморфных и морфологических превращений in situ и в режиме реального времени исключает такие риски, как неожиданные сбои в процессе, получение некондиционного продукта и дорогостоящая переработка материалов.
Перекристаллизация ценных химических соединений позволяет получить кристаллический продукт с нужными физическими свойствами при оптимальной эффективности процесса. Для разработки наилучшего процесса перекристаллизации требуется семь шагов, которые охватывают все этапы — от выбора подходящего растворителя до получения сухого кристаллического продукта. В настоящем руководстве по перекристаллизации описана пошаговая процедура разработки процесса перекристаллизации. Читатели узнают, какие данные нужны на каждом этапе перекристаллизации и как контролировать важнейшие параметры процесса.
Кривые растворимости широко применяются для графического выражения взаимосвязи между растворимостью, температурой и типом растворителя. Опираясь на них, ученые создают процессы кристаллизации. Когда подходящий растворитель выбран, кривая растворимости позволяет определить наиболее эффективный метод кристаллизации.
Введение затравки — критически важный фактор, который необходимо учесть при оптимизации процесса кристаллизации. При разработке схемы затравливания следует учитывать такие параметры, как количество (масса) затравки, размеры частиц и температура при добавлении. Эти параметры, которые обычно оптимизируются с учетом кинетики процесса и требуемых конечных свойств частиц, должны оставаться стабильными в ходе масштабирования и технологического переноса.
При кристаллизации с противорастворителем на локальное пересыщение в резервуаре или трубопроводе влияют место и скорость добавления растворителя, а также перемешивание. Ученые и технологи изменяют размер и количество кристаллов путем коррекции протокола добавления противорастворителя и степени пересыщения.
Профиль охлаждения оказывает большое влияние на пересыщение и кинетику кристаллизации. Выбор правильного температурного режима в зависимости от площади поверхности кристаллов обеспечивает оптимальные параметры зарождения и роста кристаллов. Современные методы обеспечивают контроль температуры, позволяющий менять уровень пересыщения, размеры и форму кристаллов.
Изменение масштаба или условий перемешивания в кристаллизаторе может напрямую влиять на кинетику процесса кристаллизации и на окончательный размер кристалла. Тепло- и массоперенос — важные факторы, влияющие на охлаждение и действие противорастворителей. Температурные и концентрационные градиенты могут стать причиной неодинаковых уровней пересыщения.
A well-designed batch crystallization process is one that can be scaled successfully to production scale - giving the desired crystal size distribution, yield, form and purity. Batch crystallization optimization requires maintaining adequate control of the crystallizer temperature (or solvent composition).
Публикации
Публикации о добавлении противорастворителя при пересыщении
Информационные документы
Динамические механизмы, позволяющие понять процесс кристаллизации, теперь можно наблюдать с помощью микроскопии in situ. В информационном документе ра...
Качество процесса кристаллизации в значительной степени влияет на качество готовой продукции. В новом информационном документе представлены основные п...
Информационный документ посвящен вопросам оптимизации распределения кристаллов по размерам при разработке технологии и в процессе производства.
Кристаллизация — один из важнейших этапов при разделении и очистки материалов в химической промышленности. Информационный документ описывает технолог...
Внесение затравки — одна из важнейших стадий в оптимизации процесса кристаллизации и обеспечении неизменной скорости фильтрации, выхода, полиморфной ф...
Scale-up of crystallization is notoriously complicated and companies are under pressure to develop scalable crystallization processes faster - at lowe...
This white paper demonstrates the methodology chemists use to optimize critical crystallization parameters such as temperature profile, addition rates...
Для эффективного производства высококачественных продуктов применяются различные методы гранулометрического анализа. Сочетание автономных приборов дл...
Интернет-семинары
Эрик Фан (Eric Fang) из компании Snapdragon рассказывает о применении непрерывных химических процессов во всем производственном цикле. Опережающее вне...
Crystal engineering is applied when the crystal size distribution is too large to meet downstream specifications. By designing the crystallization to...
В литературе хорошо описано применение метода спектроскопии ATR–FTIR для контроля перенасыщенного состояния в режиме реального времени. Несмотря на то...
The webinar focuses on a semi-quantitative method for the optimization and scale-up of hydrodynamically limited anti-solvent crystallization process....
This webinar introduces case studies and highlights best practices used to overcome crystallization and precipitation challenges. The focus will be on...
Другое оборудование
Технология использования противорастворителя для кристаллизации
ReactIR
In-situ FTIR spectrometers enable scientists to gain insight into their reactions and processes in a wide range of applications. Optimize reaction variables with inline FTIR instru...
Particle Size Analyzers
Understand, optimize, and control particles and droplets in real time with in-situ particle size analyzers.
Reaction Calorimeters
Reaction calorimeters measure the amount of energy released or absorbed by a chemical or physical reaction in chemical and pharmaceutical development.