Automatische Laborreaktoren und In-situ-Probennahme für datenreiche Experimente
Jurica, J. A., & McMullen, J. P. (2021). Automation Technologies to Enable Data-Rich Experimentation: Beyond Design of Experiments for Process Modeling in Late-Stage Process Development. Organic Process Research & Development, 25(2), 282–291.
In diesem Artikel werden überzeugende Argumente für den Einsatz datenreicher Experimente (DRE) vorgestellt, um Reaktionen vollständig charakterisieren und gleichzeitig die Auswirkungen potenziell konkurrierender Ziele in späteren Phasen der pharmazeutischen Entwicklung mildern zu können. DRE nutzt die verfügbaren Technologien zur Lieferung umfassender Analysedaten in Echtzeit, die mittels Modellierungstools Reaktionen und Prozesse genau definieren. Da Reaktionen oftmals nicht linear verlaufen, bietet die Erfassung zeitbezogener Analysedaten über den gesamten Experimentverlauf hinweg eine genauere Vorstellung des Reaktionsfortschritts. Die automatisierte In-situ-Probennahme mindert den Versuchsaufwand und ermöglicht Wissenschaftlern eine einfachere Datengewinnung und eine gesteigerte Gewinnung von Erkenntnissen aus jedem Experiment.
In dieser Studie wurde ein automatisierter Laborreaktor (EasyMax 102 Synthese-Arbeitsstation) mit zugehörigem Autosampler (EasySampler 1210) für die Charakterisierung später Stadien von Zyklisierungsreaktionen verwendet. Die datenreichen Experimente wurden nach einem 2^4 vollständigen Versuchsplan (Design of Experiment, DoE) strukturiert, wobei im Verlauf jedes 22-stündigen Experiments in gleichen Zeitintervallen 12 Reaktionsproben entnommen wurden. Während EasyMax eine präzise Kontrolle der Reaktorbedingungen ermöglichte, extrahierte, quenchte und verdünnte der EasySampler automatisch Reaktionsproben für die HPLC-Analyse. Anhand der erhaltenen Informationen konnten dann dynamische Wirkungsflächen für jede Antwortvariable generiert sowie zeitabhängige konkurrierende Bedingungen und Kompromisse für eine hohe Ausbeute und Reaktionsstabilität modelliert werden. Mit dieser Kombination aus DRSM und DoE-basierter datenreicher Prozesscharakterisierung konnten die Autoren einen grossen zeitlichen Designraum einfach und schnell scannen und so Effizienz und experimentelle Reproduzierbarkeit im Vergleich zu herkömmlichen Methoden erheblich steigern.
In-situ-FTIR beschleunigt die kinetische Analyse und das Verständnis von Prozessen
Yang, C., Feng, H., & Stone, K. (2021). Characterization of Propionyl Phosphate Hydrolysis Kinetics by Data-Rich Experiments and In-Line Process Analytical Technology. Organic Process Research & Development, 25(3), 507–515.
Die enzymatische Phosphorylierung unter Verwendung von Propionylphosphat (PrP) als Phosphatdonator ist ein wichtiger Schritt bei der Synthese eines wichtigen pharmazeutischen Wirkstoffs (API). Die Verwendung von PrP als Phosphatdonor bietet Vorteile für die nachgelagerte biokatalytische Verarbeitung. Sie birgt jedoch auch Herausforderungen. Ohne sorgfältige Prozesskontrolle kann die PrP-Hydrolyse die gewünschte enzymatische Reaktion beeinträchtigen. Die Hydrolysereaktion ist auch temperaturabhängig und kann nicht einfach gestoppt werden, was die Skalierung und Überwachung mit herkömmlichen Offline-Analysetools wie HPLC erschwert. Die FTIR-basierte Prozessanalysetechnologie (PAT) bietet eine praktikable Alternative und wurde erfolgreich zur In-situ-Überwachung von Hydrolysereaktionen eingesetzt.
In dieser Studie wurde die In-situ-FTIR-Spektroskopie eines Experiments mit Repeated Temperature Scanning (RTS) in Verbindung mit Computermodellen verwendet, um einen kosteneffizienten und robusten Ansatz zur Charakterisierung der Kinetik von Propionylphosphat-Hydrolysereaktionen zu entwickeln.ReactIR wurde verwendet, um das Ausmass einer einzelnen PrP-Hydrolysereaktion zu überwachen, die in einem EasyMax 102 Advanced Thermostat System durchgeführt wurde. Die Offline-NMR-Analyse von sieben Proben, die während der Reaktion entnommen wurden, wurde verwendet, um den reichhaltigen In-situ-FTIR-Datensatz (~3000 Datenpunkte) zu kalibrieren. Die resultierenden Konzentrationsprofile und Temperaturdaten wurden dann mit der Dynochem-Modellierungssoftware an ein kinetisches Modell erster Ordnung angepasst, das erstmals zwei wichtige kinetische Parameter für die PrP-Hydrolyse aufzeigte. Die Aktivierungsenergie bei nahezu neutralem pH-Wert betrug 107,2 kJ/mol und die Geschwindigkeitskonstante bei 33 °C 0,0721 h−1. Dynochem wurde darüber hinaus eingesetzt, um die Reaktionsleistung zu simulieren und die Entwicklung von Prozesskontrollstrategien zur Risikominderung zu unterstützen.Abschliessend führten die Autoren an, dass datenreiche Experimente (DRE) mit einer modifizierten RTS-Methode und In-situ-PAT-Reaktionsüberwachung in Echtzeit in einem einzigen gut konzipierten Versuchsdurchlauf die Informationen für die Gewinnung einer quantifizierbaren Reaktionskinetik und eines Prozessverständnisses liefern können.
In-situ-Raman, FTIR, FBRM und Partikelgrössenbildanalyse liefern Informationen zur Optimierung von Kristallisationen
Gao, Y., Zhang, T., Ma, Y., Xue, F., Gao, Z., Hou, B., & Gong, J. (2021). Application of PAT-Based Feedback Control Approaches in Pharmaceutical Crystallization. Crystals, 11(3), 221.
Die präzise Kontrolle von Kristallisationsprozessen reguliert die Bildung von Polymorphen sowie Kristallform, Grösse und Grössenverteilung des späteren Produktkristalls. Die Prozessanalysetechnologie (PAT) hat sich zu einer wichtigen Plattform für die datengestützte Prozessentwicklung zur Kontrolle von Kristallisationsprozessen entwickelt. Dieser Artikel fasst die jüngste Entwicklung der PAT im Bereich der Kristallisation zusammen, wobei ein besonderes Augenmerk auf der Anwendung einer modellfreien Tendenzregelung basierend auf Informationen liegt, die mit Online-Überwachungstechnologien erfasst wurden.
Die Autoren diskutieren detailliert verschiedene modellfreie Strategien mit Echtzeit-PAT, die auf verschiedene Kristallisationsprozesse angewendet wurden und zu einer verbesserten Partikelgrössenverteilung, Polymorphiekontrolle und Produktqualität führen. Dazu gehören:
- Übersättigungskontrolle (Supersaturation Control, SSC)/Konzentrationstendenzregelung (Concentration Feedback Control, CFC) für die Abkühlung und Auflösung von Kristallen im Labor- und Produktionsmassstab mit FTIR-ATR und UV/VIS – ATR
- Direkte Keimbildungskontrolle (Direct Nucleation Control, DNC) basierend auf der Partikelanzahl in der Lösung über FBRM
- Polymorphkonzentrationskontrolle (Polymorph Concentration Control, PCC) durch Raman-basierte Polymorphmessung in Lösung
- Direkte Keimbildungskontrolle auf Basis von Bildanalyse (Image Analysis Direct Nucleation Control, IA-DNC) zur Überwachung der Partikel in Lösung
- SSC-DNC in Kombination mit der Mass-Count-Methode (MC) wird mithilfe von ATR-FTIR und FBRM durchgeführt
- Aktive polymorphe Tendenzregelung (Active Polymorphic Feedback Control, APFC) mit einer Kombination aus Raman- und ATR-UV/VIS-Spektroskopie
PAT ermöglicht In-situ-Analyse in integriertem kontinuierlichem Produktionssystem
Testa, C. J., Hu, C., Shvedova, K., Wu, W., Sayin, R., Casati, F., Halkude, B. S., Hermant, P., Shen, D. E., Ramnath, A., Su, Q., Born, S. C., Takizawa, B., Chattopadhyay, S., O’Connor, T. F., Yang, X., Ramanujam, S., & Mascia, S et al. (2020). Design and Commercialization of an End-to-End Continuous Pharmaceutical Production Process: A Pilot Plant Case Study. Organic Process Research & Development, 24(12), 2874–2889.
Der chargenweise Herstellungsansatz, der traditionell in der Pharmaindustrie verwendet wird, bringt viele Herausforderungen mit sich, die von technischen Nachteilen über Probleme bei der Qualitätskontrolle bis hin zu Schwachstellen in der Lieferkette reichen. Die integrierte kontinuierliche Fertigung (Integrated Continuous Manufacturing, ICM), bei der eine Reihe integrierter Grundverfahren zur Rationalisierung der Produktion verwendet wird, hat in letzter Zeit als Alternative Interesse geweckt.ICM-Systeme nutzen modellbasierte Kontrollsysteme, die über verschiedene Funktionen der Prozessanalysetechnologie (PAT) verfügen.In dieser Arbeit wird die Entwicklung einer End-to-End-ICM-Versuchsanlage beschrieben, die sowohl pharmazeutische Wirkstoffe (API) als auch Tabletten eines vermarkteten Generikums produziert.
PAT-Sonden wurden installiert, um Echtzeittests zu ermöglichen und die Einhaltung der Qualitätsziele in vier von sechs Verarbeitungseinheiten zu überprüfen. ParticleTrack (FBRM) und ReactIR In-situ-Sonden wurden im reaktiven Kristallisator zur Messung der Sehnenlängenverteilung (CLD) und zur Bestimmung der Reaktantenkonzentration und Ausbeute eingesetzt. FBRM und IR wurden auf ähnliche Weise in der Resuspensionseinheit platziert, um die API-Kristallsehnenlängenverteilung und den Reaktanten-/Lösungsmittelgehalt in der pastösen Masse zu bestimmen. Andere PAT im System umfassten Nahinfrarotsonden zur Messung von Lösemittelrückständen nach der Fasstrocknung und zur Bestimmung der Gleichförmigkeit des Wirkstoffgehalts in der Polymerschmelze. Mithilfe von Raman-Sonden wurde die Kristallform/Kristallinität an zwei verschiedenen Stellen bestimmt und ein Laserbeugungssystem wurde zur Messung der API-Partikelgrössenverteilung nach der Trocknung eingesetzt.
Der Erfolg der Versuchsanlage in der Produktion bei der Spezifikation von API und Tabletten zeigt, wie Echtzeit-PAT in Verbindung mit integrierter Systemsteuerung eingesetzt werden kann, um die Effizienz zu verbessern, den Energieverbrauch zu senken, Lagerbestände und Vorlaufzeiten zu reduzieren und die Kapitalinvestitionen zu senken (~90 % in diesem Beispiel).
Kalorimetrie sorgt für Reaktionssicherheit und verbessert die Produktqualität
Agosti, A., Panzeri, S., Gassa, F., Magnani, M., Forni, G., Quaroni, M., Feliciani, L., & Bertolini, G. (2020). Continuous Safety Improvements to Avoid Runaway Reactions: The Case of a Chloro-Thiadiazole Intermediate Synthesis toward Timolol. Organic Process Research & Development, 24(6), 1032–1042.
Einer der grundlegendsten Parameter, der in allen Phasen der Entwicklung überwacht werden kann und Prozesswissen liefert, ist die Temperatur. Die Kalorimetrie wird zwar im Kontext der Prozessanalysetechnologie (PAT) nicht oft diskutiert, liefert jedoch wertvolle Daten und ein Verständnis von Reaktionen, die für die sichere und effektive Entwicklung und Steuerung der Prozessthermodynamik erforderlich sind. In dieser Studie konnte die kalorimetrische Untersuchung eines bestehenden Prozesses bisher unbekannte Sicherheitsbedenken aufdecken. Mithilfe der gewonnenen Informationen konnten die Forscher den Prozess so modifizieren, dass hitzebedingte Sicherheitsrisiken reduziert und gleichzeitig die Reaktionsausbeute und die Produktqualität verbessert wurden.
Das lang andauernde Verfahren zur Herstellung eines Zwischenprodukts bei der Synthese von Timolol, einem Betablocker, der 1978 zur Behandlung des Glaukoms auf den Markt kam, warf mehrere Sicherheitsbedenken auf. Das Protokoll zur Umwandlung von 3,4-Dichlor-1,2,5-Thiadiazol (DCTDA) in ein Morpholinaddukt umfasste exotherme Reaktionsschritte und wurde unverdünnt durchgeführt (kein zusätzliches Lösungsmittel verwendet). Um das Risiko zu beurteilen, führten die Autoren die Reaktion unter Bedingungen durch, die nahezu eine potenziell gefährliche, unkontrollierte Reaktion auslösten.Sie untersuchten die thermische Stabilität der Reagenzien und Produkte mithilfe der dynamischen Differenzkalorimetrie, um die Gefahrenstufe besser bestimmen zu können. Vorläufige Experimente zur Reaktionskalorimetrie, die in kleinem Massstab in einem EasyMax HFCal (100 mL) durchgeführt wurden, halfen dabei herauszufinden, an welchem Punkt ein Verlust der Kühlung zu einem Anstieg der Reaktionstemperatur und damit zur Zersetzung führen würde. Bei einem Ausfall der Kühlung erwies sich die Reaktion als stark exotherm. Zusätzliche Experimente, die in grösserem Massstab in einem OptiMax HFCal (1 L) durchgeführt wurden, lieferten weitere Einblicke in die mögliche Zersetzung und halfen bei der Identifizierung experimenteller Parameter (z. B. Rührgeschwindigkeit, Lösungsmittelumgebung und Reihenfolge der Reagenzzugabe), die zu einer thermisch stabileren Reaktion mit höherer Produktreinheit führten.
PAT ermöglicht das Scale-up eines azeotropen Trocknungsprozesses in die Produktion
Dance, Z. E. X., Crawford, M., Moment, A., Brunskill, A., & Wabuyele, B. (2020). Kinetics, Thermodynamics, and Scale-Up of an Azeotropic Drying Process: Mapping Rapid Phase Conversion with Process Analytical Technology. Organic Process Research & Development, 24(9), 1665–1674.
Destillationsprozesse mit mehreren Feststoffphasen und wechselnden Flüssigphasenzusammensetzungen können aufgrund der komplexen Thermodynamik und Kinetik schwer nachvollziehbar und skalierbar sein. Wissenschaftler vermeiden es oft, den effizientesten Prozess zu verwenden, da es schwierig ist, die notwendigen Informationen zu erhalten, die für die Reproduktion erforderlich sind.Diese Studie berichtet über die Entwicklung und Implementierung eines effizienten Destillations-Trocknungsprozesses unter Verwendung von Prozessanalysetechnologie (PAT), Offline-Analytik, Prozessmodellierung und Laborexperimenten, um das Wissen zu gewinnen, das für eine erfolgreiche Übertragung in den Produktionsmassstab erforderlich ist.
2′-C-Methyluridin ist ein pharmazeutisches Zwischenprodukt, das aus Wasser kristallisiert und zu einem Dihydrat-Feststoff führt, der in Abhängigkeit von den Destillationstrocknungsparametern in einen Halbhydrat-Feststoff oder den gewünschten wasserfreien Feststoff umgewandelt wird. Der gewünschte wasserfreie Feststoff ist unter Umgebungsbedingungen nicht stabil, sodass der Prozess mit herkömmlichen Offline-Methoden nur schwer zu messen ist. Um die beteiligte Kinetik besser zu verstehen, führten die Autoren den Destillationstrocknungsprozess in einem automatisierten OptiMax-Laborreaktor durch, der mit mehreren In-situ-PAT-Sonden ausgestattet war. Mit einem In-situ-FTIR-Spektrometer (ReactIR) wurde der Wassergehalt im System in Echtzeit überwacht und mit einem Raman-Spektrometer die Festkörperform analysiert. Die gewonnenen datenreichen Informationen ermöglichten die Erstellung einer Prozessphasenkarte und die Charakterisierung der Kinetik der Formumwandlungen zwischen der Dihydrat-, Halbhydrat- und wasserfreien Phase. Mit den gewonnenen Erkenntnissen über die Thermodynamik und Kinetik gelang es den Autoren, den Destillationsprozess zur Isolierung des gewünschten wasserfreien Zwischenprodukts erfolgreich vom Gramm-Massstab im Labor auf mehrere Hundert Kilogramm in einer Anlage zu übertragen.
