Alkylierung

Als Alkylierung bezeichnet man einen chemischen Prozess, in dem eine Alkylgruppe via Addition oder Substitution an ein organisches Substrat angehängt wird. Eine Alkylgruppe ist ein Alkanmolekül, dem ein Wasserstoffatom fehlt. Beispiel: Methylgruppen sind die simpelsten Alkyle und entstehen bei der Entfernung eines Wasserstoffatoms aus Methan. Alkylgruppen substituieren Moleküle wie Carbokationen, Carboanionen, Radikale oder Carbene oder werden an diese Moleküle addiert. Alkylgruppen können an eine Reihe von Atomen binden, darunter Kohlenstoff-, Stickstoff- und Sauerstoffatome in Substratmolekülen. Alkylierungsmittel sind typischerweise Olefine, Alkohole, Sulfate, Halogenide und verschiedene stickstoffhaltige Verbindungen, die die Alkylierung begünstigen, indem sie die selektive Bindung von Alkylgruppen an Moleküle sicherstellen. Oft erfordert eine Alkylierung einen Katalysator. Häufige Alkylierungskatalysatoren sind Säuren wie z. B. HF oder H₂SO₄. In bestimmten Prozessen werden Zeolithe oder Lewis-Säuren als Alkylierungskatalysatoren eingesetzt.

Die Alkylierung ist der Prozess der Addition von Alkylgruppen an ein Substratmolekül und ist für eine Vielzahl an Anwendungen von Relevanz:

• In der organischen Chemie sind Alkylierungen sehr häufig. Eine der häufig angewandten Alkylierungsreaktionen ist die Friedel-Crafts-Alkylierung. In dieser Reaktion führt das Vorhandensein eines Lewis-Säure-Katalysators wie z. B. AlCl₃, eines Alkylhalogenids und einer Arylverbindung zur Bildung einer substituierten aromatischen Ringstruktur.
  
• Bei der Herstellung von Benzin dient die Alkylierung der Herstellung eines Produkts mit hoher Oktanzahl. Isoparaffine und Alkene mit geringem Molekulargewicht werden in Alkylate umgewandelt.
  
• In medizinischen Anwendungen stellt die Alkylierung von antineoplastischen Mitteln eine Art der Krebsbehandlung dar, bei der DNA methyliert wird, wodurch die Krebszellen beschädigt und am Wachstum gehindert werden.  

In der Erdölindustrie sind Alkylierungseinheiten grosse Gefässe für chemische Reaktionen mit dazugehöriger Technologie. Bei der Alkylierung wird aus Propylen, Butylen und Isobutan Alkylat hergestellt (d. h. Olefine werden alkyliert, um längere Kohlenwasserstoffe mit verzweigten Ketten zu gewinnen). Das Alkylat ist eine Mischung aus Kohlenwasserstoffen mit hoher Oktanzahl, die dem Benzin beigemischt werden, um die Leistung und die Antriebseigenschaften zu verbessern. Das gasförmige Ausgangsmaterial für die Reaktion stammt aus dem Ölraffinierungsprozess (d. h. die Gase werden recycelt). In einer Alkylierungseinheit werden die Reaktantengase unter Druck gesetzt, verflüssigt und mit einem sauren Katalysator – HF oder H₂SO₄ – vermischt. In einem anderen Alkylierungsprozess wird festes Zeolith als Katalysator eingesetzt. Zweck des Katalysators ist es, Alkylierungen bei geringeren Temperaturen und Drücken zu gewährleiten. Je nach verwendetem Katalysator wird das Verhältnis der Reaktanten angepasst. Die Reaktionsprodukte werden in ein Trenngefäss geleitet, wo sich der flüssige Säurekatalysator am Boden absetzt, aufgenommen und in den Alkylierungsreaktor zurückgeführt wird. Nach der Behandlung mit Lauge zur Neutralisierung der verbleibenden Säure wird die obere Kohlenwasserstoffschicht zur Trennung der verschiedenen Produktkomponenten (u. a. Propan, Butan und Alkylat) in einen Fraktionierer geleitet. 

Entscheidend sind die Betriebsbedingungen der Alkylierungseinheit, einschliesslich Temperatur, Druck, Bewegung und Butan/Olefin-Verhältnis. Ausserdem nimmt die Art des in den Rohstoffen vorhandenen Olefins (Propylen, Buten, i-Butylen, Penten) Einfluss auf die Oktanqualität des Alkylatprodukts (RON/MON). 

Alkylierungsreaktionen sind entweder nukleophil oder elektrophil und erfolgen durch Addition oder Substitution. Bei der Alkylierung werden leicht Kohlenstoffbindungen mit Stickstoff-, Phosphor-, Sauerstoff- und Schwefelatomen in organischen Verbindungen gebildet.

Einige Beispiele:

• Alkylierung eines Aldehyds oder Ketons zur Bildung von C-C-Bindungen (Grignard-Reaktion)
• Kupplungsreaktion eines Alkylhalogenids und eines Organometalls zur Bildung einer C-C-Bindung (Wurtz-Reaktion)
• Alkylierung aromatischer Ringe durch Alkylhalogenide (Friedel-Crafts-Alkylierungsreaktion)
• Alkylierung von Alkylhalogeniden (Suzuki-Kreuzkupplungsreaktion)
• Säuren bilden Ester durch die Reaktion mit Diazoverbindungen 
• Alkohole bilden Ether mit Diazoverbindungen oder Alkylhalogeniden
• Ether werden durch die Reaktion eines Alkoxids mit einem Alkylhalogenid gebildet
• Alkylierung von Stickstoff-Heterocyclen mit Alkylhalogeniden
• Alkylierung primärer Amine zur Bildung eines quaternären Ammoniumkations
• Alkylierung von Thiolen zu Thioethern
• Alkylierung von Phosphinen zu Phosphoniumsalzen
• Aminoalkylierung eines Ketons zur Bildung des Beta-Aminoketons (Mannich-Base)
• Alkylierung von Phthalimid mit Alkylhalogeniden zur Bildung primärer Amine (Gabriel-Synthese)

Die Erdölindustrie ist auf Alkylierungsreaktionen als Ausgangsbasis für moderne Konsumgüter angewiesen. Eines der Produkte der Rohölraffination ist Benzol, das durch „Cracken“ hergestellt wird. Bei hohen Temperaturen wird Öl zur Erzeugung von rohem Pyrolysegas verdampft. Aus diesem Gas wird dann Benzol extrahiert und von den anderen Verbindungen abgetrennt. Das Benzol wird durch eine Alkylierung mit Propylen in Cumol und durch eine Alkylierung mit Ethylen in Ethylbenzol umgewandelt. Cumol und Ethylbenzol sind die Ausgangschemikalien zur Herstellung einer Vielzahl von kommerziellen Polymeren, Beschichtungen, Klebstoffen, Harzen usw.

Die Alkylierung ist eine wichtige Reaktion für die Produktion von Brennstoffen aus Erdöl. Bei der Alkylierung wird aus Propylen, Butylen und Isobutan Alkylat hergestellt (d. h. Olefine werden alkyliert, um längere Kohlenwasserstoffe mit verzweigten Ketten zu gewinnen). Das gasförmige Ausgangsmaterial für die Alkylierungsreaktion stammt aus dem Ölraffinierungsprozess (d. h. die Gase werden recycelt). Das eigentliche Alkylat ist eine Mischung aus Kohlenwasserstoffen mit hoher Oktanzahl, die dem Benzin beigemischt werden, um die Leistung und die Antriebseigenschaften zu verbessern. 

DNA enthält vier Primärbasen Die Methylalkylierung von Adenin und Guanin am Stickstoffatom sowie von Guanin am Sauerstoffatom findet in Gegenwart von Alkylierungschemikalien wie z. B. Methylnitrosamin und Dimethylsulfat schnell statt. Wenn diese Fehler nicht im Rahmen von DNA-Reparaturvorgängen korrigiert werden, kann es zu Zellmutationen kommen. In der Medizin hat die Alkylierung von DNA einen positiven Effekt bei der Behandlung von Krebs. Alkylierungschemikalien beeinträchtigen die DNA-Replikation und können somit zum Absterben von Zellen führen. Dieser Effekt tritt besonders bei schnellteilenden Zellen auf, wie es bei Krebszellen der Fall ist.

Für die Chemotherapie werden vielzählige Alkylierungschemikalien wie z. B. Stickstoffloste, Nitrosoharnstoffe, Alkylsulfonate, Triazine und Ethylenimine eingesetzt. Alkylierende Chemotherapien können für die Behandlung vieler verschiedener Krebsarten wirksam sein und werden seit Jahren durchgeführt. Da jedoch sämtliche Zellen angegriffen werden, kann es zu erheblichen Nebenwirkungen kommen. Ziel der Nutzung dieser älteren neoplastischen Alkylierungsmittel ist die vorsichtige Titrierung der Dosierung, damit bei der Therapie die Krebszellen deutlich stärker angegriffen werden als Nichtkrebszellen.  

In diesem On-Demand-Webinar erläutert Kevin Stone, wie Merck & Co., Inc. Möglichkeiten der Prozessüberwachung bei der Entwicklung von Alkylierungsreaktionen einsetzt. Die endgültige chemische Umwandlung bei der synthetischen Herstellung von Doravirin (ein NNRTI zur Behandlung von HIV/AIDS) ist eine Alkylierungsreaktion mit wichtigen Prozessvariablen und -interaktionen, die bisher die Ursache für hohe Empfindlichkeiten in der Reaktion waren. Heute werden Experimente mit hohem Durchsatz und datenintensive PAT-Tools zur Charakterisierung und Optimierung der Reaktion eingesetzt, was für eine höhere Leistung sorgt. Zweck der Erstellung grosser Datensätze:

• Messung der Reaktionskinetik
• Aufbau von Modellen
• Definition der idealen Prozessparameter zur Verringerung von Verunreinigungen und von Schwankungen im Prozess

Alkylierungen in der organischen Chemie umfassen viele Reaktionsklassen, -mechanismen und -bedingungen, die vielseitige Kontrollparameter und Analysefunktionen erforderlich machen. Die Ausbeute und die Selektivität hängen vom Substrat, vom Alkylierungsreagenz und von den Reaktionsvariablen ab. Aufgrund dieser Anforderungen sind eine In-situ-Analyse und eine präzise Steuerung der Variablen für die Optimierung von Alkylierungsreaktionen von grosser Bedeutung.

Ein tiefgreifendes Verständnis der Kinetik, der Thermodynamik und des Einflusses der Reaktionsvariablen auf Alkylierungen ist notwendig, um Reaktionen zu entwickeln, zu skalieren, die Sicherheit zu gewährleisten und die Spezifikationen des Endprodukts zu erreichen.

• Chemische Reaktoren und Reaktionskalorimeter spielen eine grosse Rolle bei der Sicherstellung, dass die Reaktionsenergetik gut nachvollziehbar ist und dass die Auswirkungen der Variablen auf die Reaktionsleistung auf angemessene Weise modelliert wird. 
• In-situ-FTIR- und Raman-Spektrometer sind hilfreich für die Verfolgung und Überwachung entscheidender Reaktionsspezies und zur Gewinnung kinetischer und mechanistischer Informationen.
• Wenn Offline-Analysen von Reaktionsproben erforderlich sind, sorgt der EasySampler für eine vollständig automatisierte In-situ-Probenentnahme.

Diese drei In-situ-Technologien werden zusammen mit automatisierten Reaktoren verwendet und liefern Chemikern ein tiefgreifendes Verständnis darüber, inwiefern die Reaktionsbedingungen und -variablen das allgemeine Reaktionsergebnis beeinflussen. 

Epifanov, M., Foth, P. J., Gu, F., Barrillon, C., Kanani, S. S., Higman, C. S., Hein, J. E., & Sammis, G. M. (2018). One-Pot 1,1-Dihydrofluoroalkylation of Amines Using Sulfuryl Fluoride. Journal of the American Chemical Society, 140(48), 16464–16468.

Die Autoren beschreiben eine neue Methode für die Dihydrofluoralkylierung vieler verschiedener primärer und sekundärer Amine sowie bestimmter längerer, linearer Dihydro-Fluoralkohole wie z. B. Pentafluorpropanol und Heptafluorbutanol. Hierfür verwenden sie eine gebräuchliche Grundchemikalie, Sulfurylfluorid (SO₂F₂) und leiten das Gas durch eine Lösung, die das Amin, 1,1-Dihydrofluoralkohol und Diisopropylethylamin enthalten. Diese Eintopfreaktion hat zu einer 40–80 %-igen Ausbeute der 1,1-dihydrofluoralkylierten Amine geführt. Gegenüber anderen Fluoralkylierungsreagenzien hat sie sich als wirksamer erwiesen.  

Das ReactIR wurde zur Nachverfolgung der Reaktion von Trifluorethylsulfat mit Morpholin zur Bildung des fluormethylierten Aminprodukts eingesetzt. Dabei wurde zum ersten Mal Fluorsulfat als aminoalkylierendes Mittel eingesetzt. Die Autoren nutzten das ReactIR ausserdem, um die Kinetik der Reaktion von SO₂F₂ mit Morpholin zur Bildung eines Fluorsulfamids zu verstehen. Das ReactIR wies nach, dass die Reaktion von SO₂F₂ durch Trifluorethanol schneller abläuft als die Fluoralkylierung von Morpholin, wodurch die In-situ-Akkumulation von Trifluorethyl-Fluorsulfat ermöglicht wird.

Tang, E., Zhao, Y., Li, W., Wang, W., Zhang, M., & Dai, X. (2016). Catalytic Selenium-Promoted Intermolecular Friedel–Crafts Alkylation with Simple Alkenes. Org. Lett., 18(5), 912-915.

Die Autoren berichten über die Entwicklung einer neuen Fluor-Kohlenstoff Alkylierungsmethode unter Verwendung von N-Phenylselenophthalimiden (NPSP) zur Bereitstellung von Selen und Trimethylsilyl-Trifluormethansulfonat (TMSOTf) als Katalysator. Die Synthese zur Bildung von C-C-Bindungen weist eine hohe Regio- und Diastereoselektivität auf. Bei der Reaktion entstehen 1,1-diarylsubstituierte Alkene, die chirale Kohlenwasserstoffe mit einer Arylkomponente am stereogenen Kohlenstoffatom besitzen, wenn ein chirales Selenreagenz verwendet wird.

Die ReactIR-Technologie wurde eingesetzt, um einen vorgeschlagenen Mechanismus für die Reaktion zu unterstützen. Die In-situ-IR-Experimente zeigten das Vorhandensein einer 1 067 cm^-1-Bande, die dem Nebenprodukt Phthalimid zugeordnet werden konnte, und einer 1 033 cm^-1-Bande, die der O-Si-Bindung eines Silylenolether-Zwischenprodukts zugeordnet werden konnte. Der vorgeschlagene Mechanismus zeigt, dass TMSOTf NPSP aktiviert, um ein Episelenonium-Ion-Zwischenprodukt aus Alkenen zu bilden.

• Athavale, S. V., Simon, A., Houk, K. N., & Denmark, S. E. (2020). Demystifying the asymmetry-amplifying, autocatalytic behaviour of the Soai reaction through structural, mechanistic and computational studies. Nature Chemistry, 12(4), 412–423. https://doi.org/10.1038/s41557-020-0421-8
• Dallinger, D., Pinho, V. D., Gutmann, B., & Kappe, C. O. (2016). Laboratory-Scale Membrane Reactor for the Generation of Anhydrous Diazomethane. The Journal of Organic Chemistry, 81(14), 5814–5823. https://doi.org/10.1021/acs.joc.6b01190
• Epifanov, M., Foth, P. J., Gu, F., Barrillon, C., Kanani, S. S., Higman, C. S., Hein, J. E., & Sammis, G. M. (2018). One-Pot 1,1-Dihydrofluoroalkylation of Amines Using Sulfuryl Fluoride. Journal of the American Chemical Society, 140(48), 16464–16468. https://doi.org/10.1021/jacs.8b11309
• Grauke, R., Schepper, R., Rabeah, J., Schoch, R., Bentrup, U., Bauer, M., & Brückner, A. (2020). Impact of Al Activators on Structure and Catalytic Performance of Cr Catalysts in Homogeneous Ethylene Oligomerization – A Multitechnique in situ/operando Study. ChemCatChem, 12(4), 964. https://doi.org/10.1002/cctc.202000068
• Kariofillis, S. K., Shields, B. J., Tekle-Smith, M. A., Zacuto, M. J., & Doyle, A. G. (2020). Nickel/Photoredox-Catalyzed Methylation of (Hetero)aryl Chlorides Using Trimethyl Orthoformate as a Methyl Radical Source. Journal of the American Chemical Society, 142(16), 7683–7689. https://doi.org/10.1021/jacs.0c02805
• Maes, V., Pirotte, G., Brebels, J., Verstappen, P., Lutsen, L., Vanderzande, D., & Maes, W. (2015). Synthesis ofN,N’-dialkyl-6,6’-dibromoisoindigo derivatives by continuous flow. Journal of Flow Chemistry, 5(4), 201–209. https://doi.org/10.1556/1846.2015.00033
• Parada, C. M., Parker, G. L., & Storey, R. F. (2019). Polyisobutylene containing covalently bound antioxidant moieties. Journal of Polymer Science Part A: Polymer Chemistry, 57(17), 1836–1846. https://doi.org/10.1002/pola.29457
• Tang, E., Zhao, Y., Li, W., Wang, W., Zhang, M., & Dai, X. (2016). ChemInform Abstract: Catalytic Selenium-Promoted Intermolecular Friedel-Crafts Alkylation with Simple Alkenes. ChemInform, 47(30), 912–915. https://doi.org/10.1002/chin.201630228
• von Keutz, T., Strauss, F. J., Cantillo, D., & Kappe, C. O. (2018). Continuous flow multistep synthesis of α-functionalized esters via lithium enolate intermediates. Tetrahedron, 74(25), 3113–3117. https://doi.org/10.1016/j.tet.2017.11.063
• Yang, B., & Storey, R. F. (2015). End-quenching of tert-chloride-terminated polyisobutylene with alkoxybenzenes: comparison of AlCl3 and TiCl4 catalysts. Polymer Chemistry, 6(20), 3764–3774. https://doi.org/10.1039/c5py00269a
• Yang, H., Martin, B., & Schenkel, B. (2018). On-Demand Generation and Consumption of Diazomethane in Multistep Continuous Flow Systems. Organic Process Research & Development, 22(4), 446–456. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.7b00302