Suzuki and Related Cross-Coupling Reactions

Kreuzkupplungsreaktionen und insbesondere die Suzuki-Reaktion gehören zu den weit verbreiteten Synthesemethoden zur Schaffung neuer C-C-Bindungen, um komplexere Moleküle aus kleineren Molekülen zu bilden. Bei der Suzuki-Reaktion oder Suzuki-Miyaura-Reaktion werden eine Organoborverbindung und ein Organohalogenid in Gegenwart einer Base unter Verwendung eines Palladiumkomplexes als Katalysator kreuzgekuppelt. Die Reaktion wird in der pharmazeutischen Industrie eingesetzt, um z.B. aromatische Ringstrukturen zu verknüpfen und komplexere Zwischenverbindungen für die Wirkstoffsynthese herzustellen. Zu den verwandten Kopplungsreaktionen gehören Negishi und Heck, bei denen ebenfalls Übergangsmetallkomplexe als Katalysatoren in Kreuzkupplungsreaktionen eingesetzt werden. Bei der Negishi-Reaktion werden Organohalogenide mit Organozinkverbindungen gekoppelt, um C-C-Bindungen zu bilden, während bei der Heck-Reaktion ein Palladiumkatalysator verwendet wird, um ein ungesättigtes Halogenid mit einem Alken zu koppeln, wodurch ein substituiertes Alken entsteht.

Es gibt eine Reihe weiterer Reaktionen, bei denen C-C-Bindungen in kreuzgekoppelten Produkten gebildet werden. Bei der Kumada-Corriu-Kopplung werden ein Grignard-Reagenz und ein organisches Halogenid mit Palladium oder Nickel gekoppelt. Bei der Sonogashira-Reaktion werden ein Palladium-Katalysator und ein Kupfer-Co-Katalysator verwendet, um ein Alkin und ein Aryl- oder Vinylhalogenid kreuzweise zu koppeln.

Im Allgemeinen können gängige Kreuzkupplungsreaktionen entweder als katalysierte Reaktionen oder als nicht katalysierte Reaktionen klassifiziert werden. Bei katalysierten Kreuzkupplungsreaktionen wird typischerweise ein Übergangsmetall wie Palladium, Zink oder Nickel verwendet, das mit einer Vielzahl von Liganden komplexiert ist. Die Grignard-Reaktion ist ein Beispiel für eine nicht katalysierte C-C-Bindungssynthese.

Zu den katalysierten Kreuzkupplungsreaktionen gehören:

• Suzuki-Miyaura - Koppelt Boronsäuren, Bor-Ester, Boran mit Alkyl- oder Arylhalogeniden
• Negishi - Kopplung von Organozinkverbindungen mit Organohalogeniden
• Heck - Koppelt ein ungesättigtes Halogenid mit einem Alken
• Kumada-Corriu - Koppelt Grignard-Reagenz mit Organohalogeniden
• Stille - Koppelt organische Halogenide mit zinnorganischen Verbindungen
• Sonogashira - Koppelt endständiges Alkin und ein Aryl- oder Vinylhalogenid.
• Hayashi-Miyaura - koppelt Bis(pinacolato)diboron (B2pin2) mit Arylhalogeniden und Vinylhalogeniden

Bei der Suzuki - oder Suzuki-Miyaura - Reaktion werden eine Organoboronsäure und ein Organohalogenid mit Hilfe eines Palladiumkomplexes als Katalysator in Gegenwart einer Base kreuzgekoppelt. Die Reaktion wird in der pharmazeutischen Industrie eingesetzt, um z.B. aromatische Ringstrukturen zu verknüpfen und komplexere Zwischenverbindungen für die Wirkstoffsynthese zu erzeugen.

Es gibt drei grundlegende Prozesse, die bei einer Suzuki Reaktion ablaufen. Im ersten Schritt wird eine Pd(II)-Zwischenverbindung durch oxidative Addition eines Pd(0)-Komplexes mit einer Arylhalogenid-Spezies gebildet. Als nächstes reagiert die Organoboranverbindung in Gegenwart einer Base mit der Pd(II)-Zwischenverbindung und bildet über Transmetalisierung einen zweiten Zwischenkomplex. Schließlich wird das Produkt durch reduktive Eliminierung gebildet und der ursprüngliche Pd(0)-Komplex wird wiederhergestellt.

Kreuzkupplungsreaktionen gehören zu den am häufigsten verwendeten Methoden, um C-C-Bindungen sowie C-H-, C-N-, C-O-Bindungen usw. zu bilden. Aus diesem Grund sind Kreuzkupplungsreaktionen in der Pharma-, Polymer- und Natursynthese wichtig. Im Falle der weit verbreiteten Suzuki-Reaktion bietet diese Synthesemethode zahlreiche Vorteile:

• Milde Reaktionsbedingungen mit guten Ausbeuten
• Stabil in Luft und Wasser
• Geringe Toxizität; unterstützt die grüne Chemie
• Nützlich für ein breites Spektrum an funktionellen Gruppen
• Hohe Stereoselektivität der Reaktion
• Kann leicht in teleskopierten Reaktionen verwendet werden
• Große Vielfalt an verfügbaren Organoborverbindungen
• Palladiumkomplexe mit einer Vielzahl von Liganden verfügbar

Die Heck-Reaktion ist auch für kommerzielle Anwendungen von Bedeutung. So wurden beispielsweise bei der Synthese der Arzneimittel Montelukast (Asthma), Naproxen (NSAID), Eletriptan (Migräne) und Rilpivirin (HIV) Heck-Reaktionen eingesetzt. Die Sonogashira-Reaktionen wurden bei der Synthese von Terbinafin (Fungizid) verwendet. Die Negishi-Reaktion wird aufgrund der Toxizität der Stannane und der Wasser-/Sauerstoffempfindlichkeit normalerweise nicht für die Synthese im großen Maßstab verwendet, hat sich aber bei der Synthese von Naturstoffen als sehr nützlich erwiesen.

Ein Grund für die zunehmende Verbreitung der Suzuki-Kupplung und verwandter Reaktionen ist die wachsende Forschung, Entwicklung und Verfügbarkeit neuartiger Organoborverbindungen und Übergangsmetall-Katalysatorkomplexe. In-situ-Vibrationen liefern wichtige Informationen bei der Synthese dieser Reagenzien und Katalysatoren im Hinblick auf Aktivität und Struktur, z.B. wie die Liganden gebunden sind. Darüber hinaus werden Zwischenprodukte, die bei Kopplungsreaktionen entstehen, durch In-situ-Vibrationsspektroskopie beobachtet und identifiziert. Bei der chemischen prozessentwicklung und beim Scale-up führt die Untersuchung der Auswirkungen von Reaktionsvariablen wie Temperatur, Dosierrate und Rühren auf Kopplungsreaktionen zu optimierten Synthesen.

Aus diesen Gründen sind ReactIR und ReactRaman in-situ Vibrationsspektroskopie wertvolle Werkzeuge für die Untersuchung von Suzuki-Reaktionen und verwandten Kopplungsreaktionen. Zur Gewährleistung der Prozesssicherheit und zur Unterstützung von Studien über die Auswirkung von Reaktionsvariablen sind EasyMax und EasyMax HFCal außerdem wichtig für die Quantifizierung von Reaktionskinetik und Thermodynamik. In Situationen, in denen Reaktionsproben für Offline-Tests benötigt werden, bietet EasySampler eine unbeaufsichtigte, automatische Probenentnahme und Verdünnung - ohne die Reaktion zu stören.

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