ワクチンは、体の自然な防御メカニズムを利用して、特定の外来病原体（主に細菌やウイルス）に対する防御を構築するよう免疫システムを「教育」します。ワクチンは、伝統的に感染症による感染を予防または軽減するために使用されますが、一部の新興ワクチンは、既存の癌組織や疾患組織の除去に役立つ可能性があります。
ワクチン製剤は、ワクチンの開発と製造のプロセスです。ワクチンは通常、適切な種類とレベルの免疫刺激を示しながら、標的物質の高いバイオアベイラビリティと生物活性を達成するために、一次成分と二次成分を組み合わせています。輸送時の安定性と保存期間を確保するために副成分が添加されます。高い規制標準を満たすには、効率的な製造プロセスが必要です。
ワクチン製剤には通常、医薬品原薬（API）に相当する抗原と、抗原の免疫原性作用を高めることを目的とした1つまたは複数のアジュバントが含まれます。次に、製剤の安定性と保管性を支える賦形剤が添加されます。
ワクチンにはさまざまな種類があり、通常は生ワクチンと不活化ワクチンに分類され、病原体の弱毒化複製株を含むワクチンと、病原体の成分のみ、または全死菌を含むワクチンを区別します。
| ワクチンの種類 | この技術を使用したワクチン |
| 弱毒化生 | 天然痘、はしか、おたふく風邪、風疹、経口ポリオワクチン、BCG（結核）、インフルエンザ |
全死菌
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ポリオ |
サブユニット
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無細胞性百日咳 肺炎球菌 |
| トキソイド | ジフテリア 破傷風 |
| ウイルスベクター | エボラ出血熱 |
| 核酸（mRNA） | SARS-CoV-2（ComirnatyとSpikevax） |
表1: さまざまな種類のワクチンとその使用方法
製造ワークフローは全クラスのワクチンで同様です。抗原の同定、製造、精製、製剤化を行います。現在、ほとんどの抗原は、以下のステップに従いバイオプロセスによって製造されています。
APIと見なされ、獲得免疫反応を誘導する抗原に加えて、ほとんどのワクチンには、より強力な免疫反応を刺激するのに役立つアジュバントも含まれています。
アジュバントには主に6つのクラスがあります。
通常、アジュバントの有効性は臨床有効性試験で評価されます。したがって、臨床開発の早い段階でワクチンアジュバント製剤の品質特性を確立することが重要です。
ワクチンは壊れやすいものです。一般に、調合が異なれば、対応する温度条件に対して異なる安定性を示します。
液体溶液中の弱毒化生ワクチンは凍結に敏感ですが、不活化ウイルス、サブユニット、またはトキソイドは熱に敏感です。安定剤または賦形剤を製剤に添加して、凍結や熱への曝露による損傷を最小限に抑えたり、乾燥中のせん断や脱水から抗原を保護したりします。
マンニトール、デキストラン、ラクトース、L-ロイシン、トレハロースが保護のための添加剤として一般的に使用されています。安定剤の選択はワクチン製剤の種類によって異なります。製品開発の最初の段階で製剤パラメータを慎重に最適化し、どの賦形剤または賦形剤の組み合わせが抗原をガラス化した状態で最も安定化させるかを評価する必要があります。
ワクチンの製剤化の2つの重要なポイントは、抗原の免疫原性を高めるためのアジュバントの添加と、保管条件に影響を与える最終製品の安定性を向上させるための賦形剤の添加です。
通常、弱毒化生ワクチンは、製剤中に免疫反応を高める目的でアジュバントを追加する必要がない唯一のワクチンです。ただし、保管条件によっては適切に管理されたコールドチェーンが必要です。
さまざまな特性評価やスクリーニングのステップとプロセスは、アジュバントを組み合わせた最終的なワクチン製剤が必要な性能を提供することの確認に役立ちます。アジュバントの選択と製剤の調製のステップを以下に説明します。
アジュバントのスクリーニングと選択では、多くの場合、臨床と製造のニーズの相反するバランスを取らなければなりません。たとえば、一般的にアルミニウム塩アジュバントに適合する組換えサブユニット抗原を使用する場合、高い表面積/体積比と抗原吸着能力を備えた小さなアジュバント微粒子などの重要な品質特性（CQA）が高い生物活性を促進します。しかし、小さな粒子は、最終製剤の収率管理、ろ過効率、バイアル充填の仕上げにおいて大きな課題があります。
アジュバントを選択する際には、化学的/物理的特性に加えて、温度、混合動力学、濃度制御、試薬添加速度、マストランスファー、粒子と反応の速度論などのプロセスパラメータを考慮する必要があります。効率的で繰り返し可能なプロセスパラメータの特性評価と、その結果生じる変換により、目的の属性の定義と制御が可能になります。ラボ用自動リアクターは、アジュバントの調製に対する化学的/物理的パラメータの影響を調べるのに非常に役立ちます。
抗原は、静電相互作用、疎水性相互作用、ファンデルワールス相互作用のほか、リガンド交換によってAlPO4などのアジュバントに吸着します。脂質ナノ粒子などの他のアジュバントは、ワクチン抗原をカプセル化することができます。
抗原-アジュバント相互作用の製剤研究では、抗原-アジュバント相互作用の安定性を評価することが重要です。次のような問題に対処する必要があります。
分光分析と粒子工学PAT（プロセス分析技術）によるリアルタイムのin-situプロセス測定は、抗原-アジュバント相互作用の特性評価に役立ちます。
前述のように、ワクチンは壊れやすい性質があります。安定剤または賦形剤は、以下の目的で添加されています。
多くの場合、賦形剤と安定剤の選択では、オフライン分析メソッドで確認した最終的なワクチンを考慮します。ただし、プロセスや手順自体への適切な対応や特性解析ができないことがあります。反応速度論、経路メカニズム、またはin-situの分子相互作用を理解することは、堅牢なプロセス制御を確立するために重要です。
ワクチンの製剤化では、タンジェンシャルフローろ過（TFF）、中空糸フィルター、またはその他の方法を使用した限外ろ過による濃縮プロセスが一般的に使用されています。濃縮は単独で行うことも、同様のろ過メソッドを使用して透析ろ過と組み合わせて行うこともできます。
より高いスループット、プロセスの特性評価、制御の必要性が、バッファ交換ユニットの操作におけるリアルタイム分析技術の推進力になっています。高濃度のたんぱく質、ウイルス、または多糖類の抗原溶液を分析できることが、振動分光法PATツールによる生物学的プロセスの測定の利点です。これにより、水溶液中のたんぱく質と賦形剤のリアルタイムの同時分析が簡単になります。
ワクチンは通常、凍結乾燥によって粉末として安定化されます。ワクチン製剤への凍結防止剤の添加は、安定した粉末製剤の開発で大きな役割を果たしています。
凍結防止剤は、ガラス化によってワクチン分子を安定化させ、たんぱく質または脂質膜の凝集を減速します。賦形剤の結晶化挙動、凍結濃縮溶液の崩壊温度（Tc）とガラス温度（Tg）は、製剤の安定性に影響を与える重要な変数です。凍結前に示差走査熱量測定（DSC）を使用してこれらの値を測定することで、製剤の安定性の指標が得られ、凍結乾燥プロセス全体の成功を決定する可能性があります。
ワクチン製剤の開発にはいくつかの義務と責任を伴います。このように、製剤開発で直面する課題は多岐にわたり、その時々のタスクによって異なります。
製剤ステップ全体に共通の主な課題は次のとおりです。
in-situ粒子特性評価、または分光法などの特性評価技術と組み合わせたPATは、これらの課題に対応し、効果的なワクチン製剤の開発を合理化するのに役立ちます。これは、生命を脅かす病気の大規模な流行に直面した場合に非常に重要になります。
ワクチン開発を最適化するには、免疫学、バイオプロセス、バイオコンジュゲーション、アジュバント合成、抗原-アジュバント吸着、賦形剤/安定剤、濃縮、バッファ交換、またその他のプロセスパラメータの理解を深める必要があります。さまざまな技術がワクチン開発の成功に貢献しています。
多くの場合、in-situ粒子特性評価と分光分析PATは、ラボ用自動リアクターと組み合わせて使用されます。この結果、手間のかかる反復的な手動操作が不要になり、プロセスの特性評価を迅速化できます。PATは、次のようなワクチン製剤の開発活動をサポートするために使用できます。
粉末状のワクチン製剤の品質を確保するために、乾燥プロセス中や保管中に製剤の温度がガラス転移温度を超えないようにしてください。
乾燥ステップ前の製剤のDSC分析により、凍結濃縮溶液のガラス転移温度と最終粉末のガラス転移温度を測定できるため、乾燥パラメータと保管条件の最適化に役立ちます。
乾燥プロセスでは、サンプルに含まれる水分が100%除去されることはありません。残った水は、ワクチンの有効期限、物理的/化学的安定性、全体的な品質に影響を与えます。水分含有量が低すぎると、プロセスの問題や凝集が発生する可能性があり、水分含有量が高すぎると、有効期限や保管の不安定性による製品の劣化につながります。
医薬品の凍結乾燥製品の残留水分を測定して安定性と有効性を確保する方法は、電量法カールフィッシャー滴定です。
ワクチンメーカーによると、品質管理と検査にはワクチン製造時間の半分以上がかかることがあります。一般的に、製造のすべての段階で製品の有効性を維持する法的責任はメーカーにあります。したがって、ワクチンの原材料と最終製品の分析が重要になります。以下の技術は、ワクチンの開発と製造における品質管理の課題への対応に役立ちます。
現在利用可能な分析技術の中で、UV/VIS分光光度法は、たんぱく質や核酸含有量の濃度測定の標準メソッドと考えられています。たとえば、mRNAワクチンでは効力を維持するために高度に精製されたDNA/RNAが必要になるため、これは重要です。
UV/VISは、酵素、ヌクレオチド、プラスミドの分析や、エタノールやスクロースなどの原材料の純度/不純物プロファイルにも使用できます。この柔軟性と分析の容易さにより、UV/VISは、開発チェーンを通じて最終的なワクチンとさまざまなワクチン成分の両方を特性評価するための最適な分析となっています。
多くの医薬品原料は水和物であるか、吸着した形で水を含んでいます。水は、添加剤の挙動、ワクチンの保存期間、安定性に影響を与える可能性があります。水分含有量を分析し、水分が製品に与える影響を理解することは、ワクチンの仕様と限界を定義するために不可欠です。
カールフィッシャー滴定は、最も頻繁に使用される水分測定メソッドの1つです。水分含有量測定は、薬局方規格を遵守していることを証明するために重要です。カールフィッシャー滴定の一例として、ワクチン製剤で一般的に使用される賦形剤であるポリソルベート80の特性評価があります。
賦形剤と最終的な粉末製剤の水分含有量は水分計を使用して測定することもできますが、モノグラフには、オーブン法を使用した「乾燥減量法」が記載されています。これらの測定により、保管条件と有効期限に関する情報が得られます。
医薬品分析の分野は、国際的に高度に標準化されています。ワクチンメーカーは、ワクチン製剤に含まれるAPI含有量と添加物に関する情報を提供する必要があり、これには厳格な試験が必要です。
規制当局は、アジュバントの選択と品質管理を規制するために、アジュバントとアジュバント-抗原複合体の安定性を評価するアッセイを含む具体的なガイドラインを公開しています。アジュバント単体と最終製剤内のアジュバントについても、安全性と有効性を確認し、特定の抗原に対する免疫系を刺激する能力を測定するために、前臨床/臨床評価を行う必要があります。
企業は、製品の製造に使用できる物質の化学組成を規定する地域/世界の薬局方の公定書を遵守する必要があります。品質管理に使用される分析技術とメソッドは国際的な試験方法で定義されています。準拠する薬局方には、米国薬局方（USP）、欧州薬局方、日本薬局方、中国薬局方、インド薬局方、国際薬局方（世界保健機関発行）、またはその他の国の薬局方が含まれます。世界的な調和への積極的な取り組みにより、異なる薬局方間の規制はほぼ一貫したものになりました。
ワクチンの安全性、有効性、規制当局による承認を確保するには、開発のあらゆる段階で品質を評価することが重要です。メトラー・トレドは、重要な詳細分析特性評価、品質保証（QA）、品質管理（QC）の研究開発のための機器を提供しています。
ワクチン製剤の開発には、個々のワクチン成分、アジュバント-抗原複合体、プロセス反応速度論、分子相互作用、その他の品質特性の特性評価が必要です。示差走査熱量測定（DSC）: メトラー・トレドのDSC3+は、物理的/化学的特性の変化に起因するサンプルの反応熱量（エンタルピー）変化を温度または時間の関数として測定します。ワクチン製剤の熱特性を知ることは、ワクチンの乾燥パラメータを定義し、安定性を高めるために役立ちます。
従来のオフライン分析や特性評価メソッドでは、賦形剤、安定剤、アジュバント、抗原-アジュバント相互作用に対するプロセスパラメータの影響をリアルタイムでモニタリングすることはできません。ただし、DoEメソッドとその相互依存変数を最もよく理解し、最適化するには、in-situでのプロセスのリアルタイム測定技術を使用する必要があります。
メトラー・トレドのiCソフトウェアスイートはPAT実験ワークフロー全体を統合し、結果を視覚化して解釈を促し、レポート作成を行います。各iC製品では、パワフルなアルゴリズムとグラフィック表示がシンプルなユーザーインターフェースと結合されています。このため研究者は、少ない労力でプロセスに関する理解を深めることができます。iCソフトウェアスイートは、実験データを自動的に取得・準備してチーム間での共有を可能にし、規制当局にとって重要な結果を保存するだけでなく、知識を構築します。
自動合成装置と組み合わせて使用するこれらのin-situ分析技術により、反応条件と変数がワクチン製剤に与える影響を完全に理解することができ、困難なプロセスをスケールアップするための優れたプラットフォームが提供されます。
さまざまな薬局方のガイダンスに従ってワクチンを製造する際に、抗原、アジュバント、賦形剤の正確な定量を支援するさまざまな機器と方法が存在します。一般的な手法には、リキッドハンドリング、計量、滴定、密度、屈折率、UV/VIS分光光度法、融点、pH、導電率、水分率測定などがあります。
医薬品品質管理ラボにはさまざまな機器があるため、記録管理の規制遵守のためにデータを照合・統合する際に問題が発生することが頻繁にあります。メトラー・トレドは、LabX™ソフトウェアと組み合わせることでFDA 21 CFRパート11の規制遵守を簡素化、合理化する幅広い機器と天秤を提供しています。
Excellence機器と天秤のすべてのデータは、一元化されたデータベースに自動的に保存されます。LabXは、手作業によるデータの記録と転記のリスクをほぼ排除し、ラボや製造現場がFDAのALCOA+データインテグリティ要件を満たすのに役立ちます。24時間365日どこからでもデータにアクセスし、カスタマイズされたレポートを簡単に作成できます。
メトラー・トレドでは、分析や製造のニーズを満たす正確な天秤とはかりも用意しています。インテリジェントな分注の自動化など、メトラー・トレドの機器がさまざまなサンプルのニーズやプロセス要件にどのように対応できるのかについて詳細をご確認ください。
病気の原因となる生物（ウイルス、バクテリア、真菌、寄生虫）が人体に入ると、免疫系がこの生物を有害であると認識し、これを克服するための反応を引き起こします。病原体は、通常、特定の病原体や疾患に固有のいくつかの特定の部分で構成されています。免疫系はこれらの部分を異物（抗原）として認識し、それに対する抗体を生成します。
抗体は検出された抗原に特異的です。したがって、ある病原体に対する抗体は、別の病原体を検出し、破壊対象としてマークすることはできません。新しい抗原ごとに、私たちの体は新しい特異的抗体を構築する必要があります。同じ病気に再び遭遇した場合、免疫系はその病気の記憶を持っており、症状が現れる前に対応する準備ができています。
ワクチンには病原体の一部が含まれています。これが抗原として働き、病気に対する最初の免疫反応を引き起こし、病気の「記憶」を作ります。ワクチンを接種した人が後にその病気に遭遇した場合、免疫系がその病気を「記憶」しているため感染を予防できます。これが理想的なケースです。予防接種のその他の望ましい効果として、感染の危険性を減らし、感染を制限することがあります。
ワクチン製剤は、適切な種類とレベルの免疫刺激を示しながら高いバイオアベイラビリティと生物活性を達成するために、一次成分と二次成分を組み合わせた開発と製造のプロセスです。また、優れた安定性と保存期間、高い規制基準を満たす効率的な製造プロセスの実現も目指しています。
一次成分（抗原または抗原前駆体）は、適応免疫反応を誘発する予防または治療モダリティとして機能します。二次成分（アジュバントやその他の賦形剤）は、免疫賦活、免疫調節、または免疫増強作用を介してワクチンの有効性を高めるために使用されます。
ワクチンは、伝統的に感染症を予防または軽減するために使用されますが、一部の新興ワクチンは、既存の癌組織や疾患組織の除去に役立つ可能性があります。
赤外線またはハロゲン加熱技術を使用する水分計は、分析の目的とサンプルの特性に応じて水分率を測定できます。
熱重量法による水分計は、サンプルの加熱による蒸発重量損失（「乾燥減量」）を測定します。サンプルに含まれる揮発性物質が水のみの場合、水分計は水分率を測定します。他の揮発性物質が存在する場合は、水分含有量を測定します。したがって、水分計を使用して、溶液の固形分含有量を簡単に測定することもできます。
他の揮発性物質を含むサンプルの水分率を測定することが目的の場合は、カールフィッシャー滴定の方がメソッドとして適切です。
繰り返し性の高い分析データを個々の実験で定期的に収集することにより、研究者やエンジニアは短時間で最大限の情報を取得して研究を完了することができます。正確で頻繁なサンプル取得によって基本的な情報が明らかになり、十分な情報に基づいた迅速な意思決定につながります。
バイオプロセスエンジニアリングでの使用に適したインラインセンサは、滅菌可能でドリフトが少なく、数日または数週間にわたって確実に動作する必要があります。測定ポイントのメンテナンスに技術者の貴重な時間を無駄に費やさないように、センサのメンテナンスは簡単で頻度が低いことが望まれます。
答えはイエスです。監査対象のラボは、分析ワークフローの厳密な管理によって結果の規制遵守を維持できるように努めています。ラボオートメーション機器を使用する場合は、機器自体を慎重に選定し、設置します。通常、使用履歴、日常点検、サービスは詳細に追跡されます。
付随するソフトウェアも同様に厳しく監視され、データ記録の完全性やセキュリティに関する規制に適合しているか、さらに他の適用要件、たとえばユーザーのアクセスを指定された装置やメソッドのみに制限するなどの要件を遵守しているかが検証されます。
メトラー・トレドは、機器の選定や設置場所/設定に関するガイダンス、さらに適切なサービスパッケージを提供することで、規制遵守をサポートします。また、日常点検用のトレーサブルな分銅や認証済み標準物質、データを保護し新たなプロセスに適合するモジュール式ソフトウェアパッケージ、結果の品質強化につながるSOP策定などの製品サービスも提供しています。
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特定のアプリケーションに関する天秤の性能を認識することが重要です。特定の天秤は、あるアプリケーションには適していますが別のアプリケーションには適していない場合があります。メトラー・トレドのGood Weighing Practice™（GWP®） は、天秤が目的に合っているかどうかを判断するのに役立ちます。
正確な結果を得るには、安全な測定範囲内で計量します。この範囲の上限は天秤のひょう量であり、サンプルの最大重量はそれを超えてはなりません。下限は、天秤の最小計量値、プロセストレランス、安全係数の適用の組み合わせによって決まります。最小計量値は安全な測定範囲の下限を下回ってはなりません。
天秤の最小計量値は、サービス技術者が使用時に決定することができ、適用される安全係数はアプリケーションの重要度によって異なります。安全な計量範囲の詳細については、ガイド「安全な計量範囲による正確な結果の確保」をダウンロードしてください。
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