フローケミストリー、またはフロープロセス、連続フローケミストリーでは、2種以上の異なる反応流体が特定の流速でチャンバー、チューブ、マイクロリアクタに送液されます。反応が起こり、生成物を含む流体が出口で回収されます。次に、その溶液はフローリアクタループに送られ、目的物を生成します。使用される原料は少量であるため、プロセスの安全性が劇的に改善されます。連続フロー技術に固有の設計により、バッチ反応では安全に達成できない反応条件も可能になります。 その結果、品質が向上し、不純物が減り、反応サイクル時間が短縮された生成物が得られます。
フローケミストリーは、化学業界で数十年にわたって使用されてきました。 最近では、医薬品/ファインケミカル業界がこの技術を徐々に取り入れています。 本質的な安全性向上、生成物の品質向上、費用対効果、総合的な生産の柔軟性が、連続フローケミストリーの使用増加につながっています。
一般的には、反応物質、試薬、溶媒を容積の小さいリアクタループに送液するためのポンプで、フロー合成装置は構成されています。これらが撹拌部に供給され、ここで反応流体が混合された後、コイルリアクタに送られて、反応滞留時間となります。 反応混合物は、固体の試薬、触媒、または捕捉剤が含まれるカラムリアクタに送ることもできます。 インライン背圧レギュレータがシステムを管理し、多くの場合、圧力とインライン分析により反応追跡に関する情報がえられます。 さらに、 in situ FTIRからリアルタイムなフィードバックが得られ、反応を改善することができます。 たとえば、in situ FTIRのデータを使用して不完全なフローの影響を緩和し、混合条件を向上するために試薬の添加速度を管理することができます。
近年、特に医薬品、ファインケミカル、グリーンケミストリー、触媒反応、高分子化学では、連続フローケミストリーで実行する反応の数や種類が大幅に増えています。 その多くは、スケールアップ時にバッチ反応では処理、取扱が難しい化学物質の分野で見られます。 ここには、次のような潜在的な危険性がある反応が含まれます。
人の健康にとって有害な反応物を使用する反応も、フローケミストリーではより安全に処理できます。 立体化学の制御でも連続フローケミストリーの使用が増えています。これは、異性化を管理するために反応変数を厳密に調整できるからです。
フローケミストリーは、開始物質の量に制限があり、小規模な反応が好ましい反応で使用されます。
プロセス分析技術（PAT）と組み合わせると、フローケミストリーによって、化学反応の迅速な分析、最適化、スケールアップが可能になります。リアルタイムの連続分析を使用することで、研究者は定常状態の条件をモニタリングし、プロセスの不具合をトラブルシューティングし、反応中間体を特定します。 ATR-FTIRを使用してフローケミストリーを分析すると、各成分（原料、生成物、副生成物、中間体など）の各官能基が固有のピークを持ち、このピーク強度の時間変化を追跡し、成分濃度の連続測定が可能になります。 この結果、定常状態に達し、この状態を維持するために必要な時間と反応条件を決定することができます。
この例では、インラインFTIR技術を使用して、エタノールアミン（EA）とジビニルスルホン（DVS）の反応によりチオモルホリンジオキシド化合物を生成する連続プロセスを分析します。 連続プロセスの開発、およびスケールアップ時の反応モニタリングの両方にインラインFTIRを使用しました。 研究者は、スケールアップ前のバッチ試験では、この反応が非常に発熱性が高く、スケールアップ時に潜在的なリスクがあることを確認しております。さらに、DVSが有毒なアルキル化試薬で、曝露を回避しなければならない点も指摘していました。
連続プロセスを開発するために、EAとDVSの反応を12mlのリアクタで実行し、ReactIRとフローセルを使用して、DVSの消失（ピーク：1390cm-1）と目標化合物の生成（ピーク：1195cm-1）をモニタリングしました。この反応では、DVSと化合物1の追跡するために、IRスペクトルに干渉しない水を溶媒として使用しました。 これらのスペクトル vs 対時間の結果が示すように、ポンプBを起動すると、DVS由来の1390cm-1が現れます。 EAがポンプAより導入されると、DVSのスペクトルが消失し、目的物が生成され、その後、定常状態に達します。 この連続フロー反応をキログラム規模で製造する大規模な装置に適用し、ReactIRフロー技術を採用して、プロセスをリアルタイムでモニタリングしました。
Development of a Safe and High-Throughput Continuous Manufacturing Approach to 4‑(2-Hydroxyethyl)thiomorpholine 1,1-Dioxide Neil A. Strotman, Yichen Tan, Kyle W. Powers, Maxime Soumeillant, and Simon W. Leung, Bristol-Myers Squibb, New Brunswick, New Jersey 08903, United States, Org. Process Res. Dev. 2018, 22, 721−727
近年、連続フローケミストリーをリアルタイムでモニタリングするのに適した新しいFTIRが導入されました。
小型、軽量
合理化された形状により、物理的な制約のあるエリアにも容易に収まります。つまり、この機器を反応シーケンスの横に設置し、必要に応じてモニタリングすることができます。
液体窒素が不要
合成の必要に応じて赤外測定を連続的に無人で実施できます。
iC IR 7ソフトウェア
設定とトレンドモニタリングは非常に簡単で、直感的に行えます。 ReactIR 702Lのデータは管理システムに統合できるため、先を見越して化学反応を発生させることができます。
受託製造会社（CRO）のNALAS Engineering社では、多くのデータを提供する実験を使用して、強い発熱を伴う化学反応の安全な連続フローメソッドを開発しました。その例を紹介します。 このプロジェクトでは、熱量測定を熱平衡の評価に使用し、in situ中赤外スペクトロスコピーを使用して、反応成分をリアルタイムでモニタリングし、速度モデルを開発します。
中間赤外線分析を使用して、複数の流体モジュールシステムの各段階での転化率、ならびに滞留時間の関数としての全体的な転化率および収率を定義しました。ヒートフロー反応熱量測定とin situ中赤外スペクトロスコピーから提供されるリアルタイムの情報に基づいて、滴下速度、触媒添加、温度などの重要な変数をすばやくスクリーニングし、最適化しました。
これらのツールにより、プロセス全体の反応速度を決定するステップを確認することができ、さらに、撹拌と物質移動、また触媒が反応速度に与える影響を理解することができました。
in situ FTIR によって、主要な化学種の連続モニタリングが可能になり、オフラインのサンプリングや分析では困難な速度論解析、メカニズム、反応経路の連続測定が可能になります。
マイクロフローセルを使用したReactIRは、連続フローリアクタに容易に接続でき、反応フローの任意のポイントの反応挙動をリアルタイム「動画」のように提供します。
連続フローケミストリーのトップクラスの研究者と共同で*、当社はこの重要なアプリケーション向けのフローセルを設計し、最適化しました。
連続フローケミストリー用のReactIRマイクロフローセル:
*ReactIR Flow Cell: A New Analytical Tool for Continuous Flow Chemical Processing Carter,C., Lange, H., Ley,S., Baxendale, I.,Wittkamp, B., Goode,J., Gaunt, N., Org. Proc. R. & D., 2010, 14, 393–404
有機合成プロセスや晶析、いずれに対してもMSMPR（mixed suspension and mixed product removal）とCSTR（cascade stirrer tank reactors）は、PFR（Plug Flow Reactor）やチューブ式リアクタに代わる連続処理技術です。バッチリアクタであるEasyMaxやOptiMaxなどの自動化された実験室のリアクタにPAT（プロセス分析技術）データを完全に統合することで、厳密に制御されたCSTRシステムとして使用することができます。 ポンプ、バルブ、加圧と吸引（リアクタ間の溶液移動のため）を使用することで、多段階CSTRとして用いることができます。1つのソフトウェアだけで、最大で8個の連続したリアクタをモニタリングし、制御できます。反応開始や終点の検出、反応速度の測定、反応速度論解析や安全性評価のための反応熱量測定プロファイルの確立に、高精度ヒートフローモニタリングを適用できます。
連続フローケミストリーに関する資料を以下に紹介します。
Kobayashi, Shū. "Flow “fine” synthesis: high yielding and selective organic synthesis by flow methods." Chemistry–An Asian Journal (2015).
東京大学、有機合成化学教室により発表されたこの論文は、flow fine synthesis に注目したものです。 バッチ反応と比較したときの連続フローメソッドの利点、フローメソッドの課題についても説明しています。
Sans, Victor, and Leroy Cronin. "Towards dial-a-molecule by integrating continuous flow, analytics and self-optimisation." Chemical Society Reviews 45.8 (2016): 2032-2043.
この論文は、産業界と学術研究の両方における合成化学向け連続フロープラットフォームの使用と利点に注目し、この分野での大きな貢献を主に取り上げています。
Mallia, Carl J., and Ian R. Baxendale. "The use of gases in flow synthesis." Organic Process Research & Development 20.2 (2015): 327-360.
ダラム大学、化学科が発表したこの論文は、フローケミストリーの使用による研究の安全性と効率の向上の利点について説明しています。 気体をフローリアクタに導入するアプローチに加えて、既にフローケミストリーに移行されたさまざまな気体反応について説明しています。
Ley, Steven V., et al. "Organic synthesis: march of the machines." Angewandte Chemie International Edition 54.11 (2015): 3449-3464.
ケンブリッジ大学、化学科のLey研究グループが発表したこの論文は、有機合成法がどのように変化し、これらのメソッドが、研究室で化学者が直面する問題への対応にどのように役立っているのかについて説明しています。
Baxendale, Ian R. "A short multistep flow synthesis of a potential spirocyclic fragrance component." Chemical Engineering & Technology 38.10 (2015): 1713-1716.
この論文は、研究者がフローケミストリーをどのように合成の課題解決に活用し、スケールアップを容易に、且つ安全にしているのかについて説明しています。
Hafner, Andreas, and Steven V. Ley. "Generation of reactive ketenes under flow conditions through zincmediated dehalogenation." Synlett 26.11 (2015): 1470-1474.
この論文は、フロー条件下で脱ハロゲン化を使用し、高い反応性を持つモノアルキルとフェニルケテンを生成する方法について説明しています。
Puglisi, Alessandra, et al. "Organocatalysis chemistry in flow." Current Organocatalysis 2.2 (2015): 79- 101.
近年、有機触媒は、立体選択的反応を連続して実行するための有効な手段となっています。 立体選択的触媒のフロープロセスを、APIとキラル中間体の製造に使用することができました。 この論文では、有機分子を触媒として使用した連続フロープロセスの新しい例を説明しています。 この論文では、触媒リアクタにおける立体選択的プロセスと固相担持触媒との組み合わせに加えて、光酸化還元触媒体との組み合わせの可能性にも注目しています。
Mueller, Simon TR, et al. "Safe handling of diazo reagents through inline analytics and flow chemistry." Chimica Oggi-Chemistry Today 33 (2015): 5.
多段階プロセスにおけるフローケミストリーの使用により、危険な、しかし有効なジアゾ試薬をスケールアップ時のアプリケーションで使用することができます。 ジアゾ化合物の生成、単離、使用を連続して実行できるため、大量の高エネルギー材料は蓄積されません。
Hu, Te, Ian R. Baxendale, and Marcus Baumann. "Exploring flow procedures for diazonium formation." Molecules 21.7 (2016): 918.
この論文は、フローケミストリーを使用して安全性を向上し、連続製造を使用してジアゾニウム化合物を生成するための最適な条件を決定する方法を説明しています。
Atodiresei, Iuliana, Carlos Vila, and Magnus Rueping. "Asymmetric organocatalysis in continuous flow: Opportunities for impacting industrial catalysis." ACS Catalysis 5.3 (2015): 1972-1985.
この論文では、連続フローケミストリーを使用して行った有機触媒的転移の利点と、成功した反応に注目しています。 また、バッチアプリケーションとフローアプリケーションを比較しています。
Müller, Simon TR, et al. "Rapid generation and safe use of carbenes enabled by a novel flow protocol with in-line IR spectroscopy." Chemistry–A European Journal 21.19 (2015): 7016-7020.
この論文は、ドナー／アクセプター置換カルベンを形成し、使用するための新しい連続プロセスについて説明しています。 フェニル酢酸メチルのジアゾ基の転移の安全性プロファイルを、バッチとフローの両者における反応速度の研究も含めて確認しました。
堅牢な連続フローケミストリーを開発し、プロセスを完全に理解するためにはPAT（プロセス分析技術）が不可欠です。 さまざまなPATを使用した連続フロー合成のアプリケーションに加えて、フローケミストリーのプロセス開発のケーススタディについて説明します。
