化学过程开发侧重于化学合成路线的开发、放大和优化，从而实现安全、可重复和经济的化学制造过程。识别目标分子之后的初始阶段是在实验室内进行的。
化学家专注于路线探索（例如：研究最佳合成方法）与定义过程设计空间（例如：确立确保一致、理想结果的过程条件）。后期阶段侧重于高质量产品的放大生产，旨在生产更多用于其他目的（例如：临床研究或化学检测）的分子。
涉及化学过程开发和放大生产的活动侧重于过程理解和控制，旨在支持实现质量源于设计（QbD）目标。明确定义、测量与了解影响关键质量属性与产量的过程可变因素。实验设计（DoE）方法与过程分析技术（PAT）通常用于帮助实现这些目标。DoE有助于筛选与确定反应空间内的最佳值，而PAT则提供了一种持续监测整个化学开发过程的方法。
放大工作包括从实验室到工厂过渡过程中涉及的一系列活动，包括调查潜在的过程危害、了解反应动力学与热力学、识别与表征杂质、混合与质量传递研究、热传递与去除研究以及结晶与多晶型物控制。
化学过程开发非常重要，因为通过它可以将合成路线转变为安全、可持续、可靠且经济高效的化学过程，从而生产出高质量的产品。涉及到的活动几乎涵盖了产品的整个生命周期。
在发现阶段，科学家合成少量目标化合物。如果初步研究看起来很有希望，则需要更大量的化合物。随着分子进入开发阶段，科学家们通常会发现，由于存在与规模相关的挑战，因此发现路线并非大规模生产的最佳选择。例如，发现路线可能需要昂贵的试剂，存在具有挑战性的操作条件，或者在大体积下进行时会产生潜在的安全隐患。过程化学家将着手开发一条合成路线，以实现更大规模需要达到的数量、质量、安全性、可靠性与成本目标。
选择最佳路线后，重点是优化与放大此路线。首先将进行简化（例如：是否可以组合步骤、确定能够在较温和条件下进行反应的催化剂等）。这需要研究与规模相关的可变因素，例如：加样速率、混合与质量传递等。需要齐心协力了解过程限制，并为过程营造有效的设计空间。明确过程限制的一部分是调查潜在的安全隐患，并确保了解和有效控制大规模反应产生的放热。作为有效质量源于设计（QbD）策略的一个要素，将开发与部署在线过程分析技术（PAT）方法，通过过程可重现性与稳定性确保产品质量。
在化学工艺开发和放大过程中，了解温度变化和反应积累的相关热量对于了解工艺安全至关重要。本白皮书对如何评估化学反应过程中温度变化的影响性进行讨论。实验室与中试工厂中的一些示例用于解答下列问题：
化学开发与过程放大生产给研究人员带来了许多挑战，涉及多个主题，包括：
如果您对技术应用有任何疑问或需要帮助，我们的技术应用顾问团队随时准备为您提供正确的指导。
EasyMax HFCal Measures Heat Release and Aids in Batch Optimization
de Souza, J. M., Berton, M., Snead, D. R., & McQuade, D. T. (2020). A Continuous Flow Sulfuryl Chloride-Based Reaction—Synthesis of a Key Intermediate in a New Route toward Emtricitabine and Lamivudine. Organic Process Research & Development, 24(10), 2271–2280. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00146
作者讨论了一种连续流动方法的开发，用于合成制造抗逆转录病毒药物恩曲他滨与拉米夫定所使用氧杂硫杂环戊烷核心中的关键中间体。中间体的形成过程分为两步：硫酰氯与硫代乙醇酸薄荷酯反应生成亚磺酰氯化合物，然后由乙酸乙烯酯捕获并进一步氯化。间歇放大生产表明，此过程具有强烈的放热特征，并且反应条件对反应产出、副产物形成以及产物纯度具有明显影响。例如，当温度、混合与停留时间未得到精确控制时，会形成过量的二氯乙酸副产物。实施连续流动方法更好地控制温度与混合速率，从而提高了选择性与放大生产安全性。
热流量热法对于采用连续流动方法的决定发挥了重要作用。使用EasyMax HFCal系统测量间歇生产过程中释放的热量，在次氯磺酰氯步骤期间为242 kJ/mol，在乙酸乙烯酯添加步骤期间为438 kJ/mol。据此，作者预测绝热温升分别为102-133 °C与138-207 °C。考虑到如此强的放热，继续采用间歇方法需要开发具有挑战性的工程设备/条件，例如：主动反应釜冷却策略、改变试剂加样速率等。
原位FTIR、FBRM、NIR与拉曼光谱用作PAT
Testa, C. J., Hu, C., Shvedova, K., Wu, W., Sayin, R., Casati, F., Halkude, B. S., Hermant, P., Shen, D. E., Ramnath, A., Su, Q., Born, S. C., Takizawa, B., Chattopadhyay, S., O’Connor, T. F., Yang, X., Ramanujam, S., & Mascia, S. (2020). Design and Commercialization of an End-to-End Continuous Pharmaceutical Production Process: A Pilot Plant Case Study. Organic Process Research & Development, 24(12), 2874–2889. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00383
集成式连续制造（ICM）作为应对制药行业传统批处理带来的挑战（例如：低效的制造技术、质量控制问题与供应链漏洞）的一种方式，引起了人们的兴趣。本文报告了一座端到端集成式连续制造（ICM）中试工厂的开发与运营情况，该工厂用于小分子活性药物成分（API）与已上市仿制药片剂的简化生产。该工厂涉及六个主要加工领域：进料、溶解与澄清旁路、反应结晶、过滤与再悬浮、干燥、挤出-成型-涂层与溶剂回收。
过程分析技术（PAT）用于帮助发挥系统功能，以及遵循基于QbD的设计策略。ParticleTrack FBRM与ReactIR 15原位探头在反应结晶器中用于测量弦长分布，以及用于测定反应物浓度与反应产出。PAT还在再悬浮装置内使用，以测定再悬浮浆体中的API晶体弦长分布与反应物/溶剂含量。使用原位NIR与拉曼方法测量残留溶剂、聚合物熔体中API的含量均匀度以及晶型/结晶度。
自动化反应釜与原位PAT探头有助于实现目标晶体尺寸分布
Meng, W., Sirota, E., Feng, H., McMullen, J. P., Codan, L., & Cote, A. S. (2020). Effective Control of Crystal Size via an Integrated Crystallization, Wet Milling, and Annealing Recirculation System. Organic Process Research & Development, 24(11), 2639–2650. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00307
作者报告了一种新型连续系统的开发情况，该系统设计用于生产具有目标晶体尺寸分布的API产品。该系统集成了结晶、湿法研磨与退火功能，可实现连续过程，有效缩小晶体尺寸分布。PAT集成到结晶器与退火容器中，帮助实现系统与相关的QbD目标。在两个容器中使用带有ATR-FTIR探头的ReactIR监测液相浓度，并提供有关过饱和状态的信息。ParticleTrack FBRM探头在两个容器中使用，以深入了解成核与晶体生长情况以及控制成核，以帮助达到目标晶体尺寸。OptiMax自动化实验室反应釜用作结晶器，退火容器由RX-10夹套型反应釜自动化系统控制，以管理温度与搅拌速率。
该文章的研究结果表明，精心选择研磨机配置与研磨速度有助于改变晶体尺寸，同时保持尺寸均匀性。他们还证明了找到最佳退火温度对于缩小尺寸分布的重要性。通过ReactIR获得的去过饱和度曲线显示，提高浆料温度后可溶解更多的固体，以及更快的研磨速度可产生更小的颗粒，从而有助于去过饱和度。
热与反应危害评估过程与方法
Allian, A. D., Shah, N. P., Ferretti, A. C., Brown, D. B., Kolis, S. P., & Sperry, J. B. (2020). Process Safety in the Pharmaceutical Industry—Part I: Thermal and Reaction Hazard Evaluation Processes and Techniques. Organic Process Research & Development, 24(11), 2529–2548. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00226
本文报告了对国际药物开发创新与质量联盟（IQ）内多家制药公司进行的深入调查结果，目的是促进合作，了解参与公司的过程安全程序与评估。
提供的结果总结了关于评估热危害风险所使用不同工具的一般问题，以及关于人员配备与在化学过程开发各个阶段的过程安全数据/信息技术转让的问题。本文还深入介绍了在不同开发阶段（例如：早期、中期与后期）如何采用不同的评估策略。
