Перекристаллизация

Перекристаллизация — это метод очистки, позволяющий отделить ценный кристаллический продукт от нежелательных примесей, растворенных в маточном растворе. Строго говоря, перекристаллизация — это процесс, в ходе которого первоначально затвердевший кристаллический материал растворяют и снова подвергают кристаллизации для получения конечного продукта желаемого размера, формы, чистоты и объема. В ходе растворения и перекристаллизации также снижается внутренняя энергия кристалла, что позволяет достичь более глобального энергетического равновесия и получить стабильные полиморфные модификации. Хотя перекристаллизация обычно производится намеренно для оптимизации кристаллов и процессов, неконтролируемая перекристаллизация может привести к нежелательному образованию гидратов и сольватов или к полиморфным превращениям.

В этом руководстве по перекристаллизации приведена информация, необходимая для разработки эффективных процессов перекристаллизации с оптимальным качеством продукта.

Первым этапом перекристаллизации является выбор растворителя. При этом учитываются следующие параметры:

• возможные риски;
• воздействие на окружающую среду;
• стоимость покупки и утилизации.

В зависимости от молекулярной структуры растворяемое вещество может быть отнесено к растворимым, частично растворимым или нерастворимым в конкретных растворителях или смесях растворителей. Чтобы определить термодинамику растворения, необходимо оценить зависимость растворимости вещества от температуры в различных растворителях. Растворимость может быть высокой или низкой при комнатной температуре, сильно увеличиваться с повышением температуры или почти не зависеть от изменений этого параметра. Высокопроизводительные методы скрининга позволяют быстро определить растворимость для большого количества растворителей и растворяемых веществ в различных сочетаниях.

A. Перекристаллизация охлаждением
Система «растворяемое вещество/растворитель», растворимость в которой заметно повышается вместе с температурой, хорошо подходит для перекристаллизации охлаждением. При высокой температуре можно растворить большое количество растворяемого вещества, а из-за более низкой растворимости при низкой температуре контролируемое охлаждение может вызвать перекристаллизацию. Чувствительные к температуре растворяемые вещества, которые разлагаются при повышенных температурах, для перекристаллизации охлаждением не подходят.

B. Перекристаллизация антирастворителем
При наличии легко смешивающегося антирастворителя системы «растворяемое вещество/растворитель» с высокой растворимостью при низкой температуре подходят для перекристаллизации антирастворителем. Контролируемое добавление антирастворителя снижает растворимость смеси и запускает процесс перекристаллизации. Можно добавить антирастворитель в раствор продукта или добавить раствор продукта в антирастворитель (обратное добавление). К недостаткам этого способа относятся: использование дополнительного растворителя, локальное пересыщение в точке добавления, пониженная объемная производительность и необходимость отделять растворитель на выходе.

C. Перекристаллизация испарением
Если вещество имеет высокую растворимость при низкой температуре и антирастворитель отсутствует, часто требуется перекристаллизация испарением. Удаление растворителя снижает растворимость в оставшейся смеси, и после создания достаточного пересыщения происходит перекристаллизация. Сложности при перекристаллизации испарением связаны с появлением пузырьков газа, которые могут служить центрами нуклеации. Трудно также определить точки затравки и параметры масштабирования.

D. Реакционная перекристаллизация (осаждение)
Реакционная перекристаллизация — это метод, предполагающий образование нужного растворяемого вещества в результате химической реакции между двумя комплексными соединениями или нейтрализации кислоты и основания. По мере протекания химической реакции увеличивается пересыщение растворяемого вещества, которое в конечном итоге подвергается перекристаллизации. Пересыщение может развиться очень быстро, что приводит к локальному высокому пересыщению в точке смешивания и обширной нуклеации. Возникают трудности при контроле процесса и последующей обработке.

Для разработки процесса перекристаллизации важно знать, какой растворимостью обладает соединение и от чего она зависит. Чтобы правильно оценить эффективность перекристаллизации, необходимо знать, какое количество растворяемого вещества может быть растворено в растворителе и какое количество останется в маточном растворе. С точки зрения кристаллизации раствора, растворимость — это максимальное количество растворяемого вещества, которое способно раствориться в данном растворителе при данной температуре.

Система достигает пересыщения, когда концентрация растворенного вещества превышает предел растворимости при данной температуре. В зависимости от кинетики раствор может оставаться пересыщенным в течение определенного времени и в определенном диапазоне температур, прежде чем начнется перекристаллизация. Время между созданием пересыщения и образованием первых кристаллов называется временем индукции. Увеличение пересыщения сокращает время индукции вплоть до такого состояния, когда образование кристаллов начинается самопроизвольно, как только уровень пересыщения превышает данный предел. Этот предел называется границей метастабильности. Промежуток между кривой растворимости и кривой метастабильности определяет ширину метастабильной зоны.

Во время перекристаллизации для достижения конечного продукта с желаемыми физическими свойствами требуется строгий контроль пересыщения, образования зародышей и их роста. Чтобы добиться начала перекристаллизации с высокой воспроизводимостью, часто требуется добавление затравочных кристаллов. Без затравки в процессах может наблюдаться неконтролируемая самопроизвольная нуклеация. Спонтанное образование зародышей нарушает параметры процесса и приводит к серьезным последствиям во время масштабирования и массового производства. Как правило, применяются следующие стратегии затравки:

• Минимальная (0,1–1,0 %). Может предотвратить образование новой жидкой фазы, неконтролируемое образование или разрушение зародышей. В лабораторных условиях такой объем затравки может быть достаточен, но он редко дает удовлетворительный результат в более крупном масштабе.
• Малая (1–5 %). Помогает контролировать зародышеобразование, но не обеспечивает рост кристаллов. Возможны вторичная нуклеация в ходе процесса и бимодальное распределение кристаллов по размерам.
• Большая (5–10 %). Вероятность роста кристаллов повышается. Также вероятно подавление вторичной нуклеации и, следовательно, бимодального распределения.

Эффективность затравки зависит от способа и времени внесения затравочных кристаллов, качества материала и скорости, с которой происходит пересыщение. Затравка действует максимально эффективно, если кристаллы добавляются в виде затравочной суспензии посередине метастабильной зоны. Чтобы запустить перекристаллизацию, затравочные кристаллы должны быть однородны по размеру и иметь гладкую поверхность. Во многих случаях положительный эффект дает выдержка затравки: после введения затравочных кристаллов температура удерживается на постоянном уровне до тех пор, пока пересыщение не истощится.

Сокращение длительности процесса, потребления энергии и отходов, оптимальное распределение ресурсов и высокая результативность — важные параметры, которые необходимо учесть для экономически выгодного производства кристаллического продукта с нужными качествами. Чтобы достигнуть той точки на фазовой диаграмме, с которой соотносится наибольший выход продукта, с учетом данных о растворимости применяется один или несколько методов перекристаллизации (например, охлаждением, антирастворителем, испарением, реакционный).

Тщательный контроль уровня пересыщения и понимание механизмов формирования кристаллов очень важны для разработки эффективных процессов перекристаллизации с оптимальной производительностью на выходе.

В большинстве процессов перекристаллизации нужным продуктом являются твердые частицы. Их необходимо отделить от маточного раствора с помощью фильтрования. Основные требования к эффективному процессу фильтрации:

1. Наличие кристаллической суспензии с небольшим количеством мелких частиц.
2. Подходящий фильтрующий материал.
3. Нагнетание (давление или вакуум).
4. Оборудование для фильтрации (для сбора жидкости и удержания осадка на фильтре).

После фильтрования осадок обычно смывают легко испаряющимся антирастворителем, чтобы удалить оставшийся маточный раствор и повысить эффективность сушки.

Удаление влаги из влажного осадка на фильтре с помощью испарения во многих случаях является конечной стадией производства перед получением пригодного для использования кристаллического продукта. В зависимости от термической и механической стабильности молекулы и кристалла активного фармацевтического ингредиента (АФИ), типа растворителя и риска полиморфного превращения применяется подходящий метод сушки (атмосферный или вакуумный).

На первый взгляд может показаться, что процесс кристаллизации протекает равномерно. Но часто действие скрытых механизмов приводит к значительным изменениям конечного результата.

• Агломерация приводит к захвату примесей.
• Образование новой жидкой фазы затрудняет регулирование.
• Вторичная нуклеация замедляет фильтрование.

В этом практическом руководстве описаны семь скрытых механизмов, влияющих на процесс кристаллизации, и способы их регулирования.

• Palbociclib Commercial Manufacturing Process Development. Part II: Regioselective Heck Coupling with Polymorph Control for Processability. Mark T. Maloney, Brian P. Jones, Mark A. Olivier, Javier Magano, Ke Wang, Nathan D. Ide, Andrew S. Palm, David R. Bill, Kyle R. Leeman, Karen Sutherland, John Draper, Adrian M. Daly, Joseph Keane, Denis Lynch, Marie O’Brien, and Joanne Tuohy. Organic Process Research & Development 2016 20 (7), 1203–1216, DOI: 10.1021/acs.oprd.6b00069.
  
  
• Operating Strategy to Produce Consistent CSD in Combined Antisolvent-Cooling Crystallization Using FBRM. Martin Wijaya Hermanto, Pui Shan Chow, and Reginald B. H. Tan. Industrial & Engineering Chemistry Research 2012 51 (42), 13773–13783, DOI: 10.1021/ie301626c.

Перекристаллизация — это многоэтапный процесс, в котором получение конечного продукта с желаемыми свойствами зависит от эффективного контроля. Рабочая станция перекристаллизации с процессно-аналитическими инструментами (PAT) для исследований in situ обеспечивает необходимый уровень контроля всех ключевых параметров:

• температуру, перемешивание, уровень pH и дозирование контролируют с помощью рабочей станции синтеза;
• размер и количество частиц определяют с помощью системы ParticleTrack;
• морфологию частиц и сложные механизмы исследуют с помощью микроскопии в режиме реального времени;
• уровень пересыщения определяют с помощью ИК-Фурье спектроскопии;
• полиморфные формы выявляют с помощью рамановского спектрометра ReactRaman.

Рабочая станция перекристаллизации с процессно-аналитическими инструментами для исследований in situ сводит к минимуму необходимость отбора проб и собирает данные о процессе в режиме реального времени. Интерпретируя эти данные без задержки, специалисты могут существенно сократить время разработки и расходы на анализ проб. Непрерывный сбор информации дает более репрезентативную картину процесса, помогая понять все его нюансы. Интегрированные программные решения позволяют полностью автоматизировать перекристаллизацию (через контуры управления с обратной связью) и обеспечить круглосуточную безопасную работу.