有機触媒とは、触媒活性化により化学反応を加速させることを目的として使用される、特定の有機化合物です。有機触媒は、他の代表的な2つの触媒である有機金属や酵素とは対照的に、触媒活性化を達成するために金属や大きく複雑な分子を使用する必要がありません。有機触媒はその効率と選択性の高さによって持続可能な合成への取り組みの中で注目されています。実際に、有機触媒はグリーンケミストリーの主な原則論の多くを支えるもので、有害性の低い化学合成や、エネルギー効率・原料効率の向上などをもたらします。
有機触媒は、不斉合成においてエナンチオマー化合物やジアステレオマー化合物を得るために有用であり、特に医薬品の合成では重要な要素です。有機触媒を用いた反応は一般的に触媒としてルイス酸、ルイス塩基、ブレンステッド酸、ブレンステッド塩基のどれを使用するかによって4つの異なる機構により進行します。このように有機触媒の範囲はきわめて広くさまざまなクラスの反応に適用できます。
キラル合成における有機触媒の使用には、多くの利点があります。有機触媒には、安価で入手しやすい、比較的単純で安定した分子が使われる傾向があります。有機触媒は、特定のエナンチオマーを効率的に生成できるようにカスタマイズできます。有機触媒は金属を含まないので、一般的に毒性が低く使用後にも有害な廃棄物がそれほど発生しません。また、有機触媒には温度/圧力の反応条件が比較的穏やかで、有機金属の触媒などに比べて空気や水分の影響を受けにくい傾向があります。このように、有機触媒は持続可能な合成を実現する上で非常に期待されています。有機触媒は他の方法では難しいまたは不可能な合成を行うためにきわめて有効です。酵素触媒は活性、効率性、選択性の面で有利ですが、その利用範囲は限られており、1つのエナンチオマーの形成に有利に作用する傾向があります。このため、酵素触媒が不適な場合があります。
有機触媒の欠点としては、酵素触媒に比べて効率性や活性が低いことが挙げられます。これにより、多くの触媒充填量が必要になり、反応が遅くなる傾向や、生成物と触媒を分離する作業にともなう課題にもつながります。 このため、有機触媒に基づく反応は、産業用途へのスケールアップが課題にもなり得ます。さらに、C-H機能化のような不活性結合を活性化する必要がある化学反応では、有機触媒は有機金属触媒ほど効率的ではありません。また重要な点として、グリーンケミストリー研究の加速に伴い、地球上で豊富な鉄などの金属を有毒で高価な遷移金属の代わりに使用することに力が注がれており、これにより有機触媒の長所の1つがやや薄まっています。
2000年に、David MacMillan教授は、準化学量論的な有機分子を使い反応を活性化させることを「有機触媒」と名付けました。2005年には、Benjamin List教授が、有機触媒をその機構に応じて、例えばルイス酸/塩基、ブロンステッド酸/塩基として作用するかどうかで分類できると提言しました。金属を用いないキラル触媒開発の初期には、アミン化合物やケトン化合物の使用が着目されました。しかし過去20年間で、有機触媒の研究開発は大幅に進展しました。その成果には、イミニウムイオン、ピペリジン、エナミン、4-ジメチルアミノピリジン（DMAP）、2-アミノ-2'-ヒドロキシ-1、1'-ビナフチル（NOBIN）、プロリン、イミダゾリジノン、チアゾリウム塩、アンモニウムエノラート、尿素系、チオ尿素系、ホスフェン系、カルベン系、リン酸系の有機触媒などがあります。有機触媒はこれまで、最も一般的な反応クラス、例えばディールス・アルダー反応、フリーデルクラフツ反応、マンニッヒアミノアルキル化反応、マイケル付加反応、アルドール反応などに使用されています。また数千種類もの有機触媒がこれまでに合成され、幅広い反応クラスに使用されています。
有機触媒の応用は、その固有の利点によって飛躍的に拡大しています。応用拡大の理由には、このような触媒プロセスの速度論、機構、経路が、直接的に深く理解されていることがあります。有機触媒の産業への応用が重要視されるにつれ、スケールアップや反応条件の最適化に関する情報がさらに必要になりつつあります。
測定に必要となる高品質なデータを取得するには、温度、圧力、反応物の添加量や攪拌速度など、基本的な反応パラメータや変数を正確に制御する必要があります。学術機関や産業界のラボでは、そのような目的のためにEasyMax/OptiMaxパーソナル有機合成装置が使われています。最近では、EasyMaxの機能が強化され、-78℃という低温を正確に制御できるようになり、全般的に触媒プロセスの設計範囲が広がっています。さらにEasyMaxは熱量測定機能（EasyMax HFCal）を装備できるので、反応の熱力学的特性の測定や、安全性の確保にも対応します。
リアクター制御の強化により、試薬、反応物、触媒種、中間体、副生成不純物などの反応中の化合物の測定精度についても信頼性が高まります。このような反応中の反応速度のin-situによるリアルタイムな追跡に基づいて、豊富なデータを使用した実験を行うことは、速度論的パラメータの解析をスピードアップし、触媒サイクルなどの反応機構を提案する上で判断材料にもなります。文献にも紹介されているように、in-situによるリアルタイムのFTIRやラマン分光法は、触媒反応をより深く理解するための実績ある方法です。ReactIRとReactRamanは、化学反応の追跡に特化して設計され、各種のセンサプローブとフローセルも用意されており、触媒反応の研究の多くに必要な広範な温度と圧力に対応します。クロマトグラフィーによるオフライン分析が必要な場合は、自動化されたサンプリングを行うEasySamplerが、反応サンプルのインライン取得、クエンチ、希釈を処理します。このオートサンプラーにより、サンプルを反応条件下で取得し、難しい温度/圧力条件や、空気に敏感な反応条件下で行う化学合成の手動サンプリングによる問題を解消できます。
EasyMax/OptiMaxパーソナル自動合成装置は、有機触媒反応の研究/開発、パラメータの最適化に理想的な有機化学合成装置です。この有機合成装置は、高温/低温で行われる反応を含め、実質的にあらゆる反応変数を高精度で制御できます。
ReactIR/ReactRamanシステムでは、研究者が反応の傾向とプロファイルをリアルタイムで測定できるようになり、速度論、機構、反応経路、およびパフォーマンスに対する反応変数の影響についての具体的な情報を得られます。分子スペクトロスコピーを使用するこれらの分析装置は、反応物、試薬、中間体、触媒種、生成物、副生成物が反応の過程で変化する状況を追跡します。ラマンとFTIRは相補的な手法であり、研究対象の化学分野によってそれぞれ独自の利点があります。
EasySamplerでは、反応シーケンス全体にわたる化学反応の、その場でのサンプリングとシーケンスを構築しての自動化されたサンプリングを実施できます。EasySamplerは、自動で反応サンプルをサンプリングし反応条件と同じ条件でサンプルをすぐにクエンチしさらにユーザー指定の濃度にサンプルを希釈します。
Schnitzer, T. and Wennemers, H. (2020). Deactivation of Secondary Amine Catalysts via Aldol Reaction–Amine Catalysis under Solvent-Free Conditions, J. Org. Chem. 85(12), 7633–7640.
この記事の筆者は、キラルアミンは求電子試薬とケトン/アルデヒドとの反応に優れた触媒であるが、触媒量が極端に少ないと望ましくない副生成物が触媒を失活させる原因になる、と述べています。アミン触媒の失活プロセスを調べるために、この記事ではトリペプチドを使用しています。これは、アルデヒドとニトロオレフィンの共役付加反応で、1mol%以下の触媒充填量によって効果的な触媒反応を引き出します。この実験では、in-situ FTIR（ReactIR）を用いて、反応物濃度と触媒充填量の条件を変化させながら、γ-ニトロアルデヒド生成物の形成での時間の関数として反応速度を追跡しています。
触媒充填量が1%または0.1%の場合、ニトロオレフィンの出発原料の濃度が高いほど反応速度が速くなる一方、両方の触媒充填量で時間が経つにつれて反応速度は遅くなります。さらに、ニトロオレフィンの濃度が最も低い場合、実際にはより高い反応速度が得られること、また16時間後には、出発物質の濃度が低い反応によって生成物がより多く形成されることが確認されました。この記事では、反応の進行につれて生成される化合物が触媒を不活性化させているはずだ、と述べています。
詳しい研究の結果、アルドール反応がオフサイクル中間化合物の生成によって触媒を失活させており、その失活は基質濃度が高く触媒充填量が低い場合に最大になることが突き止められています。さらに、化学選択性の高いペプチド触媒を使用することで、少ない触媒充填量で優れた収率を得ることができました。記事では、このようなアミン触媒を使用した製品収率について、反応性や立体選択性に加えて化学選択性も重要になると述べています。 これは、持続可能な合成にとって望ましい無溶媒反応を考慮する上で特に重要な点です。
Zhang, Z. & List, B. (2013). Kinetics of the Chiral Disulfonimide‐Catalyzed Mukaiyama Aldol Reaction.Asian J. Org. Chem.,2, 957 – 960. DOI: 10.1002/ajoc.201300182.
この記事の筆者は、向山アルドール反応がキラル分子の開発に有効で実績ある方法だ、と述べています。記事の筆者は以前、あるキラルスルホンイミドを開発しました。これは強ブレンステッド酸で、シリル化すると優れた有機ルイス酸触媒になり、向山アルドール反応で高いエナンチオ選択性によって触媒反応を引き出すことができます。さらに記事では、ルイス酸の触媒作用による多くの反応を研究したこと、そしてこれらの有機触媒の機構についてより深い洞察を得ようと考えたことも述べられています。この記事で紹介されている研究では、ReactIRの実験データに基づいたRPKA（Reaction Progress Kinetic Analysis）により、キラルジスルホンイミドの触媒作用による向山アルドール反応の速度論的研究が実施されています。
これらの実験に基づき、ジスルホンイミド4によって触媒反応が引き起こされた向山アルドール反応の反応速度式は、反応速度=k x [1]0.55 x [2] x [4]として表され、その活性化エネルギーは2.9kcal/molとなり、低温でも反応が急速に進行するという研究結果とも一致します。さらに、この速度論に基づいて筆者は触媒サイクルを提案していますが、そこでは触媒の静止状態がシリル化触媒（5）と触媒結合アルデヒド（6）の組み合わせであると考えられます。
Zhang, Z., Bae, H.Y., Guin, J., Rabalakos, C.,van Gemmeren, M., Leutzsch, M., Klussmann, M. and List, B. (2016). Asymmetric counteranion-directed Lewis acid organocatalysis for the scalable cyanosilylation of aldehydes.Nat. Commun., 7, 12478. DOI: 10.1038/ncomms12478
この記事の筆者は、トリメチルシリルシアニドとキラルジスルホンイミドのプレ触媒を使ってアルデヒドをシアノシリル化するために、不斉ルイス酸有機触媒法を開発したことを報告しています。その高い活性によって、0.05%～0.005%の触媒充填量で効果的に目的のシアノヒドリン生成物を得ることができました。筆者の報告では、水によって可逆的な誘発が可能な触媒の不活性期間が観察されています。この事実をさらに理解するために、in-situ FTIRを用いることでプレ触媒サイクルについての非常に有意義な洞察が得られました。
アルデヒド反応物の濃度をモニタリングするために、1703cm-1のカルボニルバンドの時間的な変化が追跡されました。興味深いことに、一定時間は反応が見られず、その後に変換が極めて急速に進んだのです。筆者は、反応休止期間の原因が反応混合物中の水に関係していると考え、反応混合物に水を適量ずつ加える実験プロトコルではあるものの、触媒活性種の加水分解によって、活性が失われるのは水が原因であることが証明されました。早期に行われた研究では、ジスルホンイミド触媒が存在する状況でシリルケテンアセタールをアルデヒドと反応させましたが、そのときは反応休止期間は観察されませんでした。筆者の見立てでは、これは、シリルケテンアセタールとプレ触媒との反応性が高いことによるもので、瞬時に活性ルイス酸有機触媒が再生成されるためと考えられました。今回の実験でこの仮説を検証するために、触媒量のシリルケテンアセタールを活性剤として使用したところ、反応休止期間が回避されることが判明しました。さらに重ねた実験に基づいて、この記事では反応休止期間を反映したプレ触媒サイクルが提案されています。