自触媒反応

一般的に自触媒反応は、特定の化学物質の反応速度を加速するために使用されます。基本的には、低エネルギーでの反応経路を得るために触媒が作用します。別の反応経路を作り出すことで、触媒物質と反応物は中間体生成物を生成します。中間生成物は瞬間的に生成され、その後、触媒には関係なく完全に分解します。触媒の機能は維持されたままの状態です。反応完了時の化学構造や質量数は触媒反応の影響を受けません。

自触媒反応の基本的なタイプには2種類があります。

• 不均一系触媒反応は、固体の触媒と溶液中にある反応物のように、触媒と反応物が2つの異なる相に存在する系です。
• 均一系触媒反応は、触媒と反応物が同じ溶液に溶解しているように、触媒と反応物が同じ相に存在する系です。

• 触媒は反応の速度と結果を向上させるための別の反応経路をとるため、反応速度論を十分に理解することが重要になります。反応速度に関する情報だけでなく、反応のメカニズムについての詳細な知見も得られます。
• 反応物と触媒相互作用も重要です。触媒反応では瞬間的に中間体生成物が生成され、それが触媒プロセス、反応速度、最終的な生成物のカギとなります。自触媒反応による中間生成物の特定については研究が続けられている分野であり、中間体の存在と構造に対する知見を得られるツールが有用です。
• 触媒プロセスに対する反応変数と条件の影響を測定することは、反応の最適化にとって重要です。温度、圧力、反応物、触媒の濃度、その他の化学的/物理的なパラメータは、触媒反応で生成される生成物、収率、副生成物に対して非常に大きな影響を及ぼします。
• 特定の反応で活性を調査し異なる触媒によって生成される生成物と副生成物を測定することが、触媒と反応条件の最善の組み合わせを選ぶために重要になります。
  
• 触媒反応における反応エネルギーの測定、理解は、反応を安全に進め、またスケールアップを確実にするために重要です。

• 圧力、温度上昇を伴う実反応条件下での均一系と不均一系の触媒反応の理解
• カギとなる触媒反応の中間生成物を検出と同定
• 反応速度論を決定するためのデータを迅速に取得し、反応メカニズムおよび反応経路の理解
• 自触媒反応により生成される生成物と副生成物のリアルタイム分析
• 最終生成物の収率の最適化と副生成物を低減するための、反応条件の最適化
• 特定の反応における最善の触媒と反応条件の迅速な決定
• 従来のサンプル抽出やオフライン分析による時間遅延の排除
• サンプル抽出に伴うエアー、大気中水分の混入の防止
• オペレーターが有毒な化学薬品、潜在的なエネルギーの反応、または危険な反応に晒されるリスクの最小化

Tuba, R., Mika, L., Bodor, A. Pustai, Z., Toth, I. and Horvath, I., “Mechanism of the Pyridine-Modified Cobalt-Catalyzed Hydroxymethoxycarbonylation of 1,3-Butadiene”, Organometallics, 22, 2003, 1582-1584より許可を得て掲載。 著作権者（2018年）米国化学会。

高圧ReactIRを使用して、研究スタッフは1,3-ブタジエンからメチル-3-吉草酸エステルのヒドロメトキシカルボニル化を調査しました。  ピリジンの存在下で、 Co₂(CO)₈はこの反応に対して触媒作用を及ぼすことが知られていました。 調査当時、中間体は特定されませんでしたが、プロジェクトの目標の1つは中間体を特定することでした。  

始めは、メタノールが溶媒として使われ、100^oCで75barの一酸化炭素下で1,3-ブタジエンがCo₂(CO)₈と[Co(MeOH)₆][Co-(CO)₄]₂の平衡混合物に添加されました。ReactIRのプロファイルから、研究スタッフは中間体η³-C₄H₇Co(CO)₃を特定し、反応を数時間にわたり加熱した結果、メチルl-3-吉草酸エステル生成物がCo₂(CO)₈と[Co(MeOH)₆][Co-(CO)₄]₂の混合とともに生成されました。

ReactIRによりコバルト中間体を明らかにし、触媒メカニズムについての新たな知見をもたらしました。

ピリジンが溶媒として使われたときは、中間体種[CoPy₆][Co(CO₄]₂が唯一特定された金属種でした。混合物を加熱した後、コバルト-ピリジン中間体は消失し、η³-C₄H₇Co(CO)₃とメチルl-3-吉草酸エステル生成物の存在がReactIRスペクトルプロファイルで観察されました。

この温度でさらに混合すると、η³-C₄H₇Co(CO)₃中間体が[CoPy₆][Co(CO)₄]₂に変換され、新たな吉草酸が形成されました。研究スタッフの報告によると、η³-C₄H₇Co(CO)₃からメチル-3-吉草酸エステルへの反応率は、ピリジンを溶媒として使用したときメタノールと比べて4倍高速になりました。

この例では、ReactIRはコバルト-ピリジン中間体の検出で有用な役割を果たし、触媒メカニズムに関する情報をもたらしました。ReactIRによって、ピリジンを溶媒として使用した場合に変換速度が大幅に高速になることが明らかになりました。このケーススタディでは、触媒反応を最適化するために触媒/溶媒の最善の組み合わせを判断する上でin situ FTIR使用の有用性が実証されております。

Rueping, M., Bootwicha, T., Sugiono, E., “Continuous-flow catalytic asymmetric hydrogenations: Reaction optimization using FTIR in-line analysis, Beilstein J. Org. Chem. (2012), 8, 300-307.

この研究では、連続フロー反応が触媒不斉水素移動反応に適用できることを初めて示しました。  生成物の生成をモニタリングするために、専用のATRフローセルを装備したReactIRシステムとマイクロリアクターが用いられております。 反応条件の最適化も目的としているため、実験系の末端にはReactIRが接続されております。  

初期検討として、水素源としてハンチュジヒドロピリジン、およびキラルブレンステッド酸触媒存在下での、ベンゾオキサジンの不斉水素化に焦点が当てられました。反応追跡には、ベンゾオキサジン反応物：1479cm-1、ジヒドロベンゾオキサジン生成物：1495cm-1のIRスペクトルに着目しております。

これらのスペクトルをオンラインFTIRによりリアルタイムで追跡することで、反応の最適化が可能となっております。

反応の研究に連続マイクロフロー技術を使用する利点として、反応物と触媒の濃度、流量、温度などの反応変数をその場で変更し、反応結果に対する効果を確認する機能があります。

ベンゾオキサジンからジヒドロベンゾオキサジンへの触媒不斉水素化では、昇温速度が5^oCから60^oCで実行されました。このケーススタディによると、60^oCで0.1mlの流量および1時間の滞留時間で反応を実行することにより生成物の収率98%を達成しています。

初期検討の情報を用いて、研究者はこの触媒マイクロフロー反応のプロトコルを、ベンゾオキサジン、キノリン、キノキサリン、3H-インドールのシリーズに適用しました。これらのシリーズごとに反応条件が最適化されました。

研究者は結論として次のように述べています。「FTIRインラインモニタリングを適用することで、反応パラメータのスクリーニングを1回の測定で迅速に行うことができ、反応を実施した後に分析を行うという従来の手順に比べ、格段に迅速に最適な反応条件を得られた。」

小型で軽量
洗練された形は、ドラフトチャンバーのような物理的に制約のある場所にも適合します。

あらゆる反応条件下での反応モニタリング
バッチ法または連続フロー法のオプションがあり、上昇する圧力/温度の反応や腐食性試薬などのさまざまな条件に対応します。

液体窒素が不要
IR測定を連続的に行い、自動で合成に関するデータを取り込みます。

高機能なソフトウェア
iC IRソフトウェアでは、簡単で直感的な操作によって設定を行い反応プロファイルを取得できます。iC KineticsおよびReaction Progress Kinetic Analysisソフトウェアを利用することで、IRデータを使用し反応速度の情報を素早く簡単に入手できます。

このウェビナーでは、エモリー大学の化学教授、Huw M. L. Davies氏がFTIRについて講演します。触媒、基質およびカルベノイド前駆体がロジウム触媒反応の速度と効率性に与える影響についての理解を深めることができます。 基質/触媒比が1,000,000を超える最適化されたシステムが開発されました。

このプレゼンテーションには以下が含まれます。

• 化学反応で重要な中間体である、ドナー/アクセプター型カルベノイドの研究。
•  カルベノイド 反応の医薬品への適用方法 

• 触媒反応の最適化
• 酵素触媒反応
• 水添反応のモニタリング
• 重合反応の測定
• 反応性の高い化学物質

以下に示す関連業界分野の文献では、不均一系/均一系の触媒反応の研究にin situ FTIRが使用されています。

• Willcox, D., Nouch, R., Kingsbury, A., Robinson, D., Carey, J., Brough, S., Woodward, S.  “Kinetic Analysis of Copper(I)/Feringa-Phosphoramidite Catalyzed AlEt3 1,4-Addition to Cyclohex-2-en-1-one” , ACS Catal. 2017, 7, 6901−6908.
• Das, U., Higman, C., Gabidullin, B., Hein, J., Baker, R. T., “Efficient and Selective Iron-Complex-Catalyzed Hydroboration of Aldehydes”, ACS Catal. 2018, 8, 1076−1081.
• Fu, W., Nie, M., Wang, A., Cao, Z., Tang, W., “Highly Enantioselective Nickel-Catalyzed Intramolecular Reductive Cyclization of Alkynones”, Angew. Chem.Int. Ed. 2015, 54, 2520–2524.
• Höfler, D, van Gemmeren, M., Wedemann, P., Kaupmees, K., Leito, I.,  Leutzsch, M., Lingnau, J., List, B., “1,1,3,3-Tetratriflylpropene (TTP) – A Strong, Allylic C–H Acid for Brønsted and Lewis Acid Catalysis“, Angew. Chem.Int. Ed. 2017, 56, 1411-1415.
• Atodiresei, I., Vila, C., Rueping, M., “Asymmetric Organocatalysis in Continuous Flow: Opportunities for Impacting Industrial Catalysis”, ACS Catal. 2015, 5, 1972−1985.
• Zhang, Y-M., Yuan, M-L., Liu, W-P., Xie, J-H., Zhou, Q-L., “Iridium-Catalyzed Asymmetric Transfer Hydrogenation of Alkynyl Ketones Using Sodium Formate and Ethanol as Hydrogen Sources”, Org. Lett. 2018, 20, 4486−4489.