过程分析技术（PAT）包含一系列用于设计、分析与控制制药与化工行业生产过程的方法与技术。对过程的关键参数（CPP0）与关键性能指标（KPI）明确定义、持续监控与充分了解，以确保始终达到最终产品的预定义关键质量特性（CQA）。PAT是质量源于设计（QbD）理念中的一个重要元素，该理念倡导质量是无法单纯地在最终产品中测试的，而是在设计时固有存在的。
由于PAT的最终目标是提高制造产品与过程的安全与质量，因此对化学过程开发与放大生产的所有阶段（从原材料测试到反应监测再到最终制造）进行整合非常重要。将化学、物理、微生物、数学与风险分析元素结合在一起，从而全面了解与控制过程。
PAT的实际应用涉及到集成在线技术，从而实时或近乎实时地提供信息与分析数据。常用PAT工具包括原位光谱与色谱成分分析仪、固定用途传感器、自动化与统计数据分析以及总体知识管理方法等。
成功实施PAT需要改变公司对待开发、制造、质量与安全的方式。一些常见的挑战可能包括：
从公司文化的角度来看，必须将PAT视为自上而下的战略目标。这意味着高级管理人员、技术人员与生产人员必须接受PAT，以确保成功实施且不会给运营造成障碍。
过程分析技术在制药行业实施QbD方面发挥着重要作用，可帮助了解过程、提供关于有效过程设计空间的信息，以及对过程进行监控，确保符合与保持质量属性。实时分析是这种方法的核心，允许在原位进行影响质量的数据收集与决策，而不是仅仅依赖于传统的离线、运行后质量保证（QA）与控制（QC）方法。
实时在线分析涉及到的技术包括：
此外，还包括用于在开发与放大生产期间了解过程的自动化实验室反应器（ALR）。ALR可对pH、温度、压力、混合与加样等关键过程变量进行非常精确地控制。这种控制水平与原位实时分析相结合，有助于将这些关键变量的影响同过程性能相关联，使自动化ALR与原位PAT的组合成为获取与记录数据的理想选择，以支持实验设计（DoE）研究，从而确定有效的过程设计空间。
使用ReactIR等原位FTIR光谱仪后，研究人员可以实时监测反应的动力学与进程，收集关于反应动力学、机理与路线以及反应变量对于性能影响的详细信息。
原位监测多种产品质量特性
消除与离线分析取样相关的分析延迟与不可重现性
对加工步骤对于产品产量和工艺效率的影响进行定量
通过数据丰富的实验与数字化帮助符合ICH监管准则
测量间歇或连续流动操作
直接测量溶液中的溶质，以帮助优化结晶过程
ReactRaman是一款基于探头的拉曼光谱仪器，可以原位跟踪化学反应与结晶过程，揭示单相或多相系统中的机理与动力学。
拉曼与FTIR光谱为互补方法，根据研究的化学性质，两者有着各自的优势。ReactRaman与ReactIR是用于研究化学与生物过程的强大功能分子光谱套件。
处理浆体时，可将ReactRaman与ReactIR结合使用。可以同时测量液相（FTIR）与固相（拉曼），帮助用户全面了解参数对于过饱和、成核、晶体生长、形态等方面的影响。
粒度分析仪可测量、显示和报告特定种群颗粒或液滴的粒度分布。为了创建有效的过程并生产高质量的最终产品，粒度分析仪对于颗粒系统的过程开发与质量控制至关重要。
METTLER TOLEDO提供两种不同的粒度分析仪。EasyViewer是一种原位视频显微镜，可通过复杂的图像分析测量粒度。ParticleTrack使用的聚焦光束反射测量（FBRM®）技术是一款原位粒度分析仪。
自动取样通过消除手动取样仪器（例如：移液器与注射器）的问题，可以提高生产效率。使用EasySampler全自动取样系统进行的自动进样可以简化每位化学家的实验工作流程，从而将工作人员从繁琐的手动取样任务中解放出来。
EasySampler全自动取样系统是一种无人值守的自动化取样解决方案，可以全天候为标准离线分析（例如：HPLC）提供高质量的样品。这种获得专利的独特技术以探头为基础，拥有一个具有下列功能的微型取样槽：
用于基本参数优化的全自动合成工作站是开发与放大生产化学反应的理想平台，因为它们都可以对过程变量与反应条件进行非常精确地控制。
与Reaction Lab和Dynochem的高级建模软件配合使用时，过程分析技术的威力将得到放大。使用PAT进行的数据丰富的实验可提供构建准确模型所需的高质量数据。
Reaction Lab利用通过PAT获得的信息同时模拟温度、压力、反应物负载以及产物和副产物浓度等变量的影响，让化学家能够根据实验室数据快速开发动力学模型。
Dynochem模拟温度、压力、混合速率与热传递等变量的影响，以快速识别理想的过程条件，确保安全与可持续运行，满足质量源于设计（QbD）目标。
Jurica, J. A., & McMullen, J. P. (2021). Automation Technologies to Enable Data-Rich Experimentation: Beyond Design of Experiments for Process Modeling in Late-Stage Process Development. Organic Process Research & Development, 25(2), 282–291.
为了全面表征反应，同时减小潜在竞争目标在药品开发后期的影响，作者提供了一个关于使用数据丰富实验（DRE）的具有说服力的案例。DRE利用现有技术，提供广泛、实时的分析数据，可与建模工具结合使用，以更全面地定义反应和过程。由于反应通常是以非线性方式进行的，因此随着基于时间的分析数据数量的增多，可以确保更准确地掌握反应进程。自动化原位取样减轻了实验负担，让科学家能够轻松获取这些数据，并且大幅提高从每次实验中获得的知识量。
在本研究中，使用带有自动进样器（EasySampler 1210）的自动台式反应器（EasyMax 102合成工作站）支持环化反应的后期过程表征研究。数据丰富的实验是根据24个全因子实验设计（DoE）构建的，在每22小时的实验过程中，以相等的时间间隔采集12个反应样品。EasyMax可以对反应器条件进行精确控制，而EasySampler全自动取样系统可以自动提取、淬灭与稀释反应样品，以进行HPLC分析。然后使用获得的信息为每个响应变量生成动态响应曲面，以及模拟实现高产率和反应稳定性所需的时间相关竞争条件与权衡。将动态响应面方法与DoE驱动的数据丰富的过程表征相结合，让作者能够轻松快速地扫描较大的时间设计空间，与传统方法相比，可显着提高效率与实验可重现性。
Yang, C., Feng, H., & Stone, K. (2021). Characterization of Propionyl Phosphate Hydrolysis Kinetics by Data-Rich Experiments and In-Line Process Analytical Technology. Organic Process Research & Development, 25(3), 507–515.
使用丙酰磷酸（PrP）作为磷酸盐供体的酶促磷酸化是合成重要活性药物成分（API）的关键步骤。使用PrP作为磷酸盐供体可为下游生物催化加工带来诸多好处。不过它也带来了挑战。如果不进行精心的过程控制，PrP水解可能会与所需的酶促反应发生冲突。水解反应还与温度有关，无法轻易停止，因此很难通过传统的离线分析工具（例如：HPLC）进行放大生产与监测。基于FTIR的过程分析（PAT）技术提供了一种可行的替代方案，并已成功用于原位监测水解反应。
在本研究中，将重复温度扫描（RTS）实验的原位FTIR光谱与运算建模结合使用，开发了一种经济高效、可靠的方法表征磷酸丙酰酯水解反应动力学。ReactIR用于监测EasyMax 102高级恒温系统中进行的单次PrP水解反应的程度。对反应期间采集的七个样品进行的离线NMR分析用于校准丰富的原位FTIR数据集（约3000个数据点）。然后，使用Dynochem建模软件将所得浓度曲线和温度数据拟合到一级动力学模型，首次报告了PrP水解的两个关键动力学参数。发现接近中性pH值时的活化能为107.2 kJ/mol，33 °C时的表观速率常数为0.0721 h-1。此外，还利用Dynochem模拟反应性能，以及帮助制定过程控制策略，以降低风险。作者总结说，使用经过改进的RTS方法与实时原位PAT反应监测的数据丰富的实验（DRE）可以提供产生可量化反应动力学所需的信息，以及通过一次精心设计的实验便可快速了解过程。
Gao, Y., Zhang, T., Ma, Y., Xue, F., Gao, Z., Hou, B., & Gong, J. (2021). Application of PAT-Based Feedback Control Approaches in Pharmaceutical Crystallization. Crystals, 11(3), 221.
精确控制结晶过程可调节最终晶体产品的多晶型物、晶体形状、粒度与粒度分布。过程分析技术（PAT）已成为实现数据驱动型过程开发的重要平台，可控制结晶过程。本文总结了PAT在结晶领域的最新进展，特别关注基于在线监测技术收集的信息的无模型反馈控制的应用。
作者详细讨论了使用实时PAT的几种不同的无模型策略，这些策略已应用于多种结晶过程，从而改善了粒度分布、多晶型物控制与产品质量。其中包括：
Testa, C. J., Hu, C., Shvedova, K., Wu, W., Sayin, R., Casati, F., Halkude, B. S., Hermant, P., Shen, D. E., Ramnath, A., Su, Q., Born, S. C., Takizawa, B., Chattopadhyay, S., O’Connor, T. F., Yang, X., Ramanujam, S., & Mascia, S et al. (2020). Design and Commercialization of an End-to-End Continuous Pharmaceutical Production Process: A Pilot Plant Case Study. Organic Process Research & Development, 24(12), 2874–2889.
制药行业传统上使用的分批制造方法带来了许多挑战，从技术劣势到质量控制问题，再到供应链漏洞。集成式连续制造（ICM）使用一系列集成式单元操作来简化生产，最近作为一种替代方法引起了人们的兴趣。ICM系统使用基于模型并且配备各种过程分析技术（PAT）功能的控制系统。此份工作报告一座端到端ICM中试工厂的开发情况，该工厂生产活性药物成分（API）与上市仿制药的片剂。
安装了多个PAT探头进行实时测试，并验证六台处理装置中的四台是否符合质量目标。ParticleTrack (FBRM)与ReactIR原位探头在反应结晶器中用于测量弦长分布，以及用于测定浓度与反应产量。将FBRM与IR同样放入再悬浮装置内，以测定浆体中的API晶体弦长分布与反应物/溶剂含量。系统中的其他PAT包括近红外探头，用于测量圆桶升温后的残留溶剂成分，以及测定聚合物熔体中API的含量一致性。拉曼探头帮助测定两个不同位置的晶型/结晶度，激光衍射系统测量升温后的API粒度分布。
中试工厂在生产API与片剂方面的成功展示了实时PAT如何与集成系统控制结合使用，以提高效率、降低能源消耗、减少库存量与交货时间，以及减少资本投入（此例中约为90%）。
Agosti, A., Panzeri, S., Gassa, F., Magnani, M., Forni, G., Quaroni, M., Feliciani, L., & Bertolini, G. (2020). Continuous Safety Improvements to Avoid Runaway Reactions: The Case of a Chloro-Thiadiazole Intermediate Synthesis toward Timolol. Organic Process Research & Development, 24(6), 1032–1042.
温度是在开发的所有阶段可被监测并且提供过程知识的最基本参数之一。虽然通常不在过程分析技术（PAT）的背景下讨论量热法，但是量热法可提供安全有效地设计与控制过程热力学所需的宝贵数据以及帮助了解反应。在本研究中，对现有过程的量热研究揭示了以前未知的安全问题。研究人员利用获得的信息，能够改变过程，以降低与热量相关的安全风险，同时提高反应产出与产品质量。
在噻吗洛尔（一种于1978年投放市场用于治疗青光眼的β受体阻滞剂）的合成中，用于生成中间体的长时间程序存在着一些安全问题。将3,4-二氯-1,2,5-噻二唑（DCTDA）转化为吗啉-加合物的方案包括放热反应步骤，并且运行良好（不使用额外的溶剂）。为了评估风险，作者在接近触发潜在危险失控反应的条件下进行了反应。使用了差示扫描量热法对试剂与产品的热稳定性进行了研究，以及更好地确定风险级别。在EasyMax HFCal（100 mL）中进行的小规模初步反应量热法实验有助于确定冷却失败在什么时候会导致反应温度升高并引发分解。在冷却失败的情况下，该反应被证明是高度放热的。在OptiMax HFCal（1 L）中进行的更大规模额外实验帮助进一步了解了潜在分解，并帮助确定了导致反应更加热稳定，产品纯度更高的实验参数（例如：搅拌速率、溶剂环境以及添加试剂的顺序）。
Dance, Z. E. X., Crawford, M., Moment, A., Brunskill, A., & Wabuyele, B. (2020). Kinetics, Thermodynamics, and Scale-Up of an Azeotropic Drying Process: Mapping Rapid Phase Conversion with Process Analytical Technology. Organic Process Research & Development, 24(9), 1665–1674.
存在多种固相与变化液相成分的蒸馏过程通常难以了解和放大生产，因为其中涉及到复杂的热力学与动力学。科学家们通常会避免使用最高效的过程，因为在获取复制所需的必要信息方面存在挑战。本研究报告了使用过程分析技术（PAT）、离线分析、过程建模与台式实验开发和实施高效蒸馏干燥过程，以获得成功转化为生产规模所需的知识。
2'-C-甲基尿苷是一种药物中间体，可从水中结晶，产生二水合物固体，根据蒸馏干燥参数的不同，该固体会发生相转化为半水合物固体或所需的无水固体。所需的无水固体在环境处理条件下不稳定，因此难以使用传统的离线方法测量该过程。为了更好地了解所涉及的动力学，作者在配备多个原位PAT探头的自动化OptiMax实验室反应器中进行了蒸馏干燥。原位FTIR光谱仪（ReactIR）用于实时监测系统中的水分含量，拉曼光谱仪用于分析固态形态。获得的数据丰富的信息可用于构建过程相图以及表征二水合物、半水合物与无水相之间的形态转化动力学。通过了解热力学与动力学，作者能够成功地将隔离所需无水中间体的蒸馏过程从实验室的克级转变为生产设施内的数百千克级。